진행성 흑색종 환자에서 코비메티닙과 T3011 병용요법

포함 기준

모든 환자는 다음 포함 기준을 충족해야 합니다.

1. 환자는 연구 관련 활동/절차를 시작하기 전에 정보에 입각한 동의를 제공했습니다.
2. 정보에 입각한 동의 시점에 18세 이상의 남성 또는 여성.
3. 연구 절차 및 평가 일정(표 1)에 명시된 바와 같이 치료 전 및 후 신선한 종양 생검 표본을 제공하려는 의지.
4. 조직학적으로 확인된 악성 흑색종 진단(포도막 흑색종 제외).
5. IIIB기에서 IV기까지의 진행성 악성 흑색종(American Joint Committee on Cancer[AJCC] 병기 매뉴얼 버전 8.0에서 정의한 대로)이 수술로 절제할 수 없거나 표준 치료(SOC) 요법에 실패했거나 연구자의 의견으로는 적합하지 않은 환자 SOC 치료를 위해. SOC에는 화학 요법, 표적 요법 또는 면역 요법이 포함될 수 있지만 이에 국한되지 않습니다.
6. BRAF V600E/V600K 돌연변이 양성(1부 및 2부 코호트 1에 적용) 또는 RAS 돌연변이 양성(1부 및 2부 코호트 2에 적용). BRAF V600E/V600K 및 종양 조직병리학 진단으로 인한 RAS 돌연변이 상태 결과는 스크리닝 시 제공되어야 합니다. 환자가 제공할 수 없는 경우 검사 기간 동안 지역 검사실에서 검사가 필요합니다.
7. 다음 중 하나 또는 둘 다로 정의되는 측정 가능한 질병:

(1) 최소 2차원 모래에서 정확하고 연속적으로 측정할 수 있는 최소 1개의 흑색종 병변으로, 내장 또는 내장에 대한 조영증강 또는 나선형 CT 스캔으로 측정할 때 가장 긴 직경이 ≥ 10mm이고 수직 직경이 ≥ 5mm입니다. 림프절/연조직 질환. 림프절은 CT 스캔으로 측정 가능한 것으로 간주되려면 짧은 축에서 > 15mm로 측정되어야 합니다.

(2) 최소 2차원에서 정확하고 연속적으로 측정할 수 있고 캘리퍼로 측정했을 때 단축이 5mm 이상인 표재성 피부 또는 피하 흑색종 병변이 최소 1개 이상 있어야 합니다.

(3) 이전에 방사선 조사된 병변은 방사선 조사 이후 해당 병변에서 진행성 질병이 명백하게 기록된 경우에만 측정 가능한 질병으로 간주될 수 있습니다.

8. 다음과 같이 정의되는 주사 가능한 질병(즉, 직접 주사 또는 초음파[US] 또는 CT 유도 사용을 통해 적합):

1. 최소 1개의 주사 가능한 흑색종 병변 ≥ 5mm의 가장 긴 직경, 또는 연구자의 의견에 따라 병변이 주사될 수 있습니다.

9. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 0-1.

10. 기대 수명 ≥ 12주.

11. ≥ 1.5 × 109/L의 ANC, ≥ 100 × 109/L의 혈소판 수 및 ≥ 8.5g/dL의 헤모글로빈(Hb)으로 정의되는 적절한 골수 기능.

12. AST/ALT ≤ 3 × ULN 및 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN으로 정의되는 적절한 간 기능(총 빌리루빈 < 3.0 mg/dL이 허용되는 길버트 증후군 환자 제외, 간 전이 환자: AST 및/또는 ALT ≥ 5 × ULN이 허용됨, 간 또는 뼈 전이가 있는 환자: ALP ≥ 5 × ULN이 허용됨).

13. Cockcroft-Gault 방정식에 의해 결정된 크레아티닌 청소율 > 50 mL/min으로 정의되는 적절한 신장 기능.

14. 환자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한, 국제 정상화 비율(INR)/프로트롬빈 시간(PT) ≤ 1.5 × ULN 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)/활성화 PTT(aPTT) ≤ 1.5 × ULN으로 정의되는 적절한 응고 기능, 이 경우 PT 및 PTT/aPTT는 항응고제의 의도된 사용 범위 내에 있어야 합니다.

15. 이전의 모든 항종양 요법 독성(탈모 제외)이 ≤ NCI CTCAE 버전 5.0 등급 1로 해결됨.

참고: 대체 요법을 받고 있는 면역 매개성 내분비병증이 있는 환자가 적합합니다. 연구자의 판단에 따라 호르몬 대체 요법 후 ≤ NCI CTCAE 버전 5.0 등급 1로 회복할 수 있는 내분비 관련 AE가 있는 환자도 본 연구의 안전성 및 효능에 영향을 미치지 않는 것으로 등록될 수 있습니다. 이전 항종양 요법으로 인한 독성이 있고 백금 기반 요법 후 신경병증 또는 이독성과 같이 해소될 것으로 예상되지 않는 환자는 등록이 허용됩니다. 다른 독성이 있는 환자 > NCI CTCAE 버전 5.0 등급 1은 후원자의 승인을 받아 등록할 수 있습니다.

16. 여성 환자는 외과적으로 불임이거나(또는 외과적으로 불임인 일부일처제 파트너가 있거나) 폐경 후 최소 2년이 되었거나 2가지 허용 가능한 형태의 산아제한(자궁 내 장치, 장벽의 사용으로 정의됨)을 사용해야 합니다. 연구 기간 및 연구 치료의 마지막 투여 후 6개월 동안 살정제, 콘돔, 모든 형태의 호르몬 피임제 또는 금욕). 남성 환자는 연구 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 6개월 동안 불임(생물학적 또는 외과적)이거나 신뢰할 수 있는 피임 방법(살정제 함유 콘돔)을 사용해야 합니다.

17. 가임 여성(WCBP)은 W1D1에서 연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내에 스크리닝에서 음성 혈청 임신 검사를 받아야 하고 W1D1에서 투여 전 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다(다음 기간 내에 완료하는 경우 W1D1에서 평가가 필요하지 않음). W1D1의 이전 7일).

참고: 여성은 초경 후이고 폐경 후 상태에 도달하지 않았으며(폐경 이외의 확인된 원인이 없는 지속적인 무월경이 ≥ 12개월) 수술(즉, 적출 난소, 나팔관 및/또는 자궁) 또는 조사자가 결정한 다른 원인(예: 뮐러관 무형성).

제외 기준

환자는 다음 기준 중 하나를 충족하는 경우 연구에서 제외됩니다.

1. 다른 종양 용해 바이러스(OV)(T-VEC를 포함하되 이에 국한되지 않음), 종양 백신, 세포 요법 또는 유전자 요법을 사용한 사전 치료.
2. 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 21일 미만 이전의 국소 항종양 요법; 이전의 전신 표적 요법(MEK 억제제를 포함하나 이에 제한되지 않음) < 21일 또는 MEK 억제제를 사용한 요법의 마지막 용량 < 연구 치료의 첫 번째 용량 이전 반감기의 5배; 이전의 다른 항종양 요법(PD-1/프로그래밍된 세포 사멸 리간드 1[PD-L1]을 포함하나 이에 국한되지 않음) 첫 번째 연구 치료제 투여 전 < 21일 이전, 주요 수술 이전 첫 번째 치료 이전 < 21일 연구 치료 용량.
3. IL-12와 조합하여 항-PD-(L)1 단클론성 Ab로 사전 치료.
4. 항-PD-(L)1 단클론 Ab에 대한 이전의 불내성 또는 면역요법의 이전 병력은 ≥ NCI CTCAE 버전 5.0 등급 3 비감염성 폐렴/간질성 폐질환을 유발했습니다.
5. 연구 치료 전 7일 이내에 다음 식품/보충제를 사용하거나 연구 치료 중에 사용할 예정인 식품/보충제:

(1) 세인트 존스 워트 또는 하이퍼포린(강력한 시토크롬 P450 CYP3A4 효소 유도제).

(2) 자몽 주스(강력한 시토크롬 P450 CYP3A4 효소 억제제).

6. 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장병 또는 연구 약물의 흡수를 방해하는 이전의 상당한 장 절제술, 제형화된 제품을 삼킬 수 없거나 삼키지 않으려는 의지.

7. 뇌간, 중뇌, 교뇌/수질 oblongata 또는 시신경 기관(시신경 및 시신경교차)의 10 mm 이내로의 전이력; 또는 연수막 전이의 병력.

8. 연구자의 판단에 따라 적어도 8주 동안 전신 항종양 요법의 중단을 견딜 수 없는 환자로 정의되는 급속한 질병 진행을 가진 환자.

9. 원발성 또는 후천성 면역결핍 상태(백혈병, 림프종, 인간 면역결핍 바이러스[HIV]/후천성 면역결핍 증후군[AIDS]).

10. 연구 치료의 첫 투여 전 4주 이내에 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)를 필요로 하는 활동성 자가면역 질환의 병력 또는 증거. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.

11. 활동성 일차 면역결핍의 병력 또는 증거. 12. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제 약물을 사용했습니다. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

1. 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절 내 주사).
2. 프레드니손 또는 이와 동등한 10mg/일을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드.
3. 과민 반응에 대한 전처치로서의 스테로이드(예: CT 스캔 전처치).

13. 단순 포진 바이러스(HSV)에 대해 활성인 약물(acyclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir)로 지속적인 동시 전신 요법이 필요합니다. HSV에 대한 약물의 국소 사용이 허용됩니다.

14. 연구 치료 시작 전 4주 이내에 약독화된 생백신(불활성화 백신으로 예방접종을 받은 환자가 등록될 수 있음).

15. 전신 치료가 필요한 활동성 감염. 16. 임상적으로 유의한 것으로 알려진 간질환은 알코올중독, 간경화, 지방간질환 등 기타 유전성 간질환이거나 스크리닝 시 혈청학적 검사에서 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 양성인 경우이다.

1. 항-HCV(anti-HCV)에 대해 양성이지만 HCV 리보핵산(RNA)에 대해 음성인 환자는 연구에 참여할 자격이 있는 것으로 간주됩니다.
2. B형 간염 감염 환자(양성 B형 간염 표면 항원[HBsAg] 결과)는 제외됩니다. 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 코어 Ab[HBcAb]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 적합합니다.

17. 여성 환자가 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 연구 치료 중 및 연구 치료의 마지막 투여 후 6개월 동안 임신할 계획인 경우.

18. 신경감각망막박리, 중심장액맥락망막병증, 망막정맥폐쇄(RVO) 또는 신생혈관황반변성에 대한 위험인자로 간주되는 안과적 검사에서 망막 병리의 병력 또는 증거. RVO에 대해 다음과 같은 위험 요소가 현재 있는 것으로 알려진 환자는 연구 참여에서 제외됩니다.

1. 장액성 망막병증의 병력;
2. 망막 정맥 폐색의 병력;
3. 베이스라인에서 진행 중인 장액성 망막병증 또는 RVO의 증거.

19. 활성 중추신경계(CNS) 병변(즉, 암종성 수막염을 포함하되 이에 국한되지 않음) 및 두개내 출혈의 병력이 있는 환자(즉, 방사선학적으로 불안정하고 증상이 있는 병변이 있는 환자)는 제외됩니다. 그러나 다음과 같은 경우 환자가 자격이 있습니다.

1. 알려진 모든 CNS 병변이 있는 환자는 정위 요법 또는 수술로 치료를 받았고 코르티코스테로이드를 사용하지 않고도 질병이 안정되었습니다. 그리고
2. 방사선 요법 또는 수술 후 ≥ 3주 동안 CNS에서 임상 및 방사선학적 질병 진행의 증거가 없었습니다.

20. 다음을 제외한 또 다른 원발성 악성 종양의 병력: 1) 환자가 연구 치료의 첫 번째 투여 전 3년 동안 해당 질병 및 재발의 증거 없이 잠재적인 치유 요법을 받았음; 2) 적절하게 치료된 비흑색종 피부암 또는 악성 증거가 없는 흑색점; 3) 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 제자리 암종.

21. 중등도 내지 다량의 흉막삼출액, 복수 또는 심낭삼출액이 있어 약물 또는 의학적 개입이 필요한 환자. 환자는 조사자와의 논의 및 스폰서의 승인에 따라 참여할 자격이 있을 수 있습니다.

22. 원인불명 > 38.5℃ 발열(시험자의 판단에 따라 종양에 의한 발열인 경우 환자 등록 가능)이 스크리닝 기간 또는 투여 당일에 발생하여 시험자의 판단에 방해가 될 것 환자의 연구 참여 또는 환자 효능 평가.

23. 스크리닝 전 6개월 이내에 발작 장애의 병력. 24. 스크리닝 시 활성 구강 또는 피부 헤르페스 병변. 25. 연구 약물로 치료하는 동안 다른 항종양 요법(항종양 효과가 있는 약초 요법 포함)을 받을 계획을 세우십시오.

26. 울혈성 심부전(> New York Heart Association Class II)의 병력, 활동성 관상동맥 질환, 3개월 이내의 평가되지 않은 새로운 발병 협심증 또는 불안정 협심증(안정시 협심증 증상), LVEF가 기관의 정상 하한치 미만이거나 50% 미만 최적의 의학적 관리에도 불구하고 지속적으로 159/99mmHg를 초과하는 지속적이고 조절되지 않는 비일시적 기저 고혈압 또는 임상적으로 유의미한 심장 부정맥으로 정의되는 더 낮고 잘 조절되지 않는 고혈압입니다.

27. 조절되지 않는 당뇨병 또는 증후성 고혈당증. 28. HSV-1, IL-12 또는 항-PD-1 모노클로날 Ab 또는 이들의 부형제와 유사한 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.

29. 임상시험의 요구사항과의 협력을 방해하거나 여전히 약물 관리가 필요한 정신 장애의 병력.

30. 정보에 입각한 동의서에 서명하기 전 6개월 이내에 약물 남용(알코올 포함) 이력.

31. 연구자의 의견에 따라 현재 연구의 수행 및/또는 해석을 방해할 수 있는 기타 전신 상태 또는 장기 이상.