T3011 in combinazione con cobimetinib in pazienti con melanoma avanzato

Criterio di inclusione

Tutti i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'inclusione:

1. - Il paziente ha fornito il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
2. Età maschile o femminile ≥ 18 anni al momento del consenso informato.
3. Disponibilità a fornire campioni di biopsia tumorale fresca prima e dopo il trattamento come specificato nel Programma delle procedure e delle valutazioni dello studio (Tabella 1).
4. Diagnosi istologicamente confermata di melanoma maligno (ad eccezione del melanoma uveale).
5. Paziente con melanoma maligno avanzato in stadio da IIIB a IV (come definito dall'American Joint Committee on Cancer [AJCC] staging manual versione 8.0) che non è resecabile chirurgicamente, non è riuscito a ricevere la terapia standard di cura (SOC) o secondo il parere dello sperimentatore non idoneo per la terapia SOC. SOC può includere, ma non essere limitato a chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia.
6. mutazione BRAF V600E/V600K positiva (applicata alla parte 1 e parte 2 coorte 1) o mutazione RAS positiva (applicata alla parte 1 e parte 2 coorte 2). Lo stato delle mutazioni BRAF V600E/V600K e RAS derivato dalla diagnosi di istopatologia tumorale deve essere fornito durante lo screening. Se il paziente non è in grado di fornire, sarà richiesto il test durante il periodo di screening nel laboratorio locale.
7. Malattia misurabile definita come uno o entrambi i seguenti:

（1） Almeno 1 lesione di melanoma che può essere misurata accuratamente e in serie in almeno 2 dimensioni sabbia per le quali il diametro più lungo è ≥ 10 mm e con diametro perpendicolare ≥ 5 mm misurato mediante scansione con mezzo di contrasto o TC spirale per viscerale o malattia nodale/dei tessuti molli. I linfonodi devono misurare > 15 mm nel loro asse corto per essere considerati misurabili mediante TAC.

（2） Almeno 1 lesione superficiale di melanoma cutaneo o sottocutaneo che può essere misurata accuratamente e in serie in almeno 2 dimensioni e per la quale l'asse corto è ≥ 5 mm misurato con calibri.

（3） Le lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate come malattia misurabile solo se la malattia progressiva è stata inequivocabilmente documentata in quella lesione dopo la radiazione.

8. Malattia iniettabile (vale a dire, adatta per l'iniezione diretta o attraverso l'uso di guida ecografica [US] o TC) definita come segue:

1. Almeno 1 lesione di melanoma iniettabile ≥ 5 mm di diametro più lungo, o secondo l'opinione dello sperimentatore la lesione può essere iniettata.

9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

10. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

11. Adeguata funzione del midollo osseo definita da ANC ≥ 1,5 × 109/L, conta piastrinica ≥ 100 × 109/L ed emoglobina (Hb) ≥ 8,5 g/dL.

12. Funzionalità epatica adeguata definita come AST/ALT ≤ 3 × ULN e bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, in cui la bilirubina totale < 3,0 mg/dL è accettabile; pazienti con metastasi epatiche: AST e/o ALT ≥ 5 × ULN è accettabile; pazienti con metastasi epatiche o ossee: ALP ≥ 5 × ULN è accettabile).

13. Funzionalità renale adeguata definita come clearance della creatinina > 50 ml/min come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault.

14. Adeguata funzione della coagulazione definita come rapporto internazionale di normalizzazione (INR)/tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT)/PTT attivato (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante, nel qual caso PT e PTT/aPTT devono rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

15. Risoluzione di tutte le precedenti tossicità da terapia antitumorale (ad eccezione dell'alopecia) a ≤ NCI CTCAE versione 5.0 Grado 1.

Nota: sono ammissibili i pazienti con endocrinopatie immuno-mediate in terapia sostitutiva. Possono essere arruolati anche pazienti con EA correlato al sistema endocrino che possono recuperare a ≤ NCI CTCAE versione 5.0 Grado 1 dopo la terapia ormonale sostitutiva, a giudizio dello sperimentatore, non hanno alcun impatto sulla sicurezza e sull'efficacia di questo studio. I pazienti con tossicità attribuite alla precedente terapia antitumorale e di cui non si prevede la risoluzione, come neuropatia o ototossicità dopo terapia a base di platino, possono iscriversi. I pazienti con altre tossicità > NCI CTCAE versione 5.0 Grado 1 possono essere arruolati con l'approvazione dello sponsor.

16. Le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili (o avere un partner monogamo chirurgicamente sterile), o essere in postmenopausa da almeno 2 anni, o impegnarsi a utilizzare 2 forme accettabili di controllo delle nascite (definite come l'uso di un dispositivo intrauterino, una barriera metodo con spermicida, preservativi, qualsiasi forma di contraccettivo ormonale o astinenza) per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile devono essere sterili (biologicamente o chirurgicamente) o impegnarsi a utilizzare un metodo affidabile di controllo delle nascite (preservativi con spermicida) per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

17. Le donne in età fertile (WCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio su W1D1 e un test di gravidanza sulle urine negativo prima della dose su W1D1 (valutazione non richiesta a W1D1 se completata entro i 7 giorni precedenti di W1D1).

Nota: una donna è considerata potenzialmente fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente sterile a causa di intervento chirurgico (es. di ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana).

Criteri di esclusione

I pazienti devono essere esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Precedente trattamento con altri virus oncolitici (OV) (incluso ma non limitato a T-VEC), vaccini tumorali, terapia cellulare o terapia genica.
2. Precedente terapia antitumorale locale <21 giorni prima della prima dose del trattamento in studio; precedente terapia sistemica mirata (inclusi ma non limitati a inibitori di MEK) <21 giorni o ultima dose di terapia con inibitori di MEK <5 volte l'emivita prima della prima dose del trattamento in studio; precedente altra terapia antitumorale (incluso ma non limitato a PD-1/ligando di morte cellulare programmata 1 [PD-L1]) < 21 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, prima di un intervento chirurgico maggiore < 21 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Precedente trattamento con Ab monoclonale anti-PD-(L)1 in combinazione con IL-12.
4. Precedente intolleranza all'anticorpo monoclonale anti-PD-(L)1 o storia precedente di immunoterapia indotta da polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale ≥ NCI CTCAE versione 5.0 Grado 3.
5. I seguenti alimenti/integratori vengono utilizzati entro 7 giorni prima del trattamento in studio o si prevede di utilizzare i seguenti alimenti/integratori durante il trattamento in studio:

（1） Erba di San Giovanni o iperforina (potente induttore dell'enzima del citocromo P450 CYP3A4).

(2) Succo di pompelmo (potente inibitore dell'enzima CYP3A4 del citocromo P450).

6. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente resezione intestinale significativa che interferirebbe con l'assorbimento dei farmaci in studio, incapacità o riluttanza a deglutire il prodotto formulato.

7. Una storia di metastasi al tronco encefalico, al mesencefalo, al ponte/midollo allungato o entro 10 mm dagli organi del nervo ottico (nervo ottico e chiasma ottico); O una storia di metastasi leptomeningee.

8. Pazienti con rapida progressione della malattia, definiti come pazienti che non possono tollerare l'interruzione della terapia antitumorale sistemica per almeno 8 settimane, secondo il giudizio dello sperimentatore.

9. Stato di immunodeficienza primaria o acquisita (leucemia, linfoma, virus dell'immunodeficienza umana [HIV]/sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS]).

10. Anamnesi o evidenza di malattia autoimmune attiva che richieda un trattamento sistemico (ad esempio, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

11. Anamnesi o evidenza di immunodeficienza primaria attiva. 12. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Fanno eccezione a questo criterio:

1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio, iniezione intra-articolare).
2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente.
3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).

13. Richiede una terapia sistemica concomitante continua con qualsiasi farmaco attivo contro il virus dell'herpes simplex (HSV) (aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir). È consentito l'uso topico di farmaci contro l'HSV.

14. Vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (possono essere arruolati pazienti vaccinati con vaccini inattivati).

15. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico. 16. Le malattie epatiche note per essere clinicamente significative includono l'alcolismo, la cirrosi, la malattia epatica grassa e altre malattie epatiche ereditarie o il test sierologico positivo del virus dell'epatite B (HBV) o del virus dell'epatite C (HCV) allo screening.

1. I pazienti che risultano positivi al test per anticorpi anti-epatite C (anti-HCV) ma negativi per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV sono considerati idonei a partecipare allo studio.
2. Saranno esclusi i pazienti con infezione da epatite B (risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di Ab core dell'epatite B [HBcAb] e assenza di HBsAg).

17. La paziente è incinta o sta allattando o sta pianificando una gravidanza durante il trattamento in studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

18. Anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico considerata un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale, corioretinopatia sierosa centrale, occlusione venosa retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare. I pazienti saranno esclusi dalla partecipazione allo studio se attualmente sono noti per avere uno dei seguenti fattori di rischio per RVO:

1. Storia di retinopatia sierosa;
2. Storia di occlusione della vena retinica;
3. Evidenza di retinopatia sierosa in corso o RVO al basale.

19. Sono esclusi i pazienti con lesioni attive del sistema nervoso centrale (SNC) (cioè quelli con lesioni radiograficamente instabili e sintomatiche, inclusa ma non limitata alla meningite carcinomatosa) e anamnesi di emorragia intracranica. Tuttavia, i pazienti sono idonei se:

1. I pazienti con tutte le lesioni note del SNC sono stati trattati con terapia stereotassica o chirurgia, la cui malattia è stabile senza l'uso di corticosteroidi; E
2. Non vi è stata evidenza di progressione clinica e radiografica della malattia nel sistema nervoso centrale per ≥ 3 settimane dopo la radioterapia o l'intervento chirurgico.

20. Storia di un altro tumore maligno primitivo, ad eccezione dei seguenti: 1) il paziente è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di tale malattia e recidiva per 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio; 2) Cancro della pelle non melanoma o lentigo adeguatamente trattati senza evidenza di malignità; 3) Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.

21. Pazienti con quantità da moderata a elevata di versamento pleurico, ascite o versamento pericardico che necessitano di farmaci o intervento medico. Il paziente può essere idoneo a partecipare dopo la discussione con lo sperimentatore e l'approvazione dello sponsor.

22. Febbre inspiegabile > 38,5℃ (se la febbre è causata dal tumore secondo il giudizio dello sperimentatore, il paziente può essere arruolato) durante il periodo di screening o il giorno della somministrazione, che a giudizio dello sperimentatore interferirebbe con partecipazione del paziente allo studio o valutazione dell'efficacia del paziente.

23. Storia di disturbi convulsivi nei 6 mesi precedenti lo screening. 24. Lesione attiva da herpes orale o cutaneo allo Screening. 25. Pianificare di ricevere qualsiasi altra terapia antitumorale (inclusa la terapia a base di erbe con effetti antitumorali) durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio.

26. Storia di insufficienza cardiaca congestizia (> New York Heart Association Classe II), malattia coronarica attiva, angina di nuova insorgenza non valutata entro 3 mesi o angina instabile (sintomi dell'angina a riposo), LVEF al di sotto del limite inferiore istituzionale della norma o inferiore al 50% , qualunque sia il valore più basso, ipertensione scarsamente controllata, definita come ipertensione al basale sostenuta, incontrollata, non episodica costantemente superiore a 159/99 mmHg nonostante una gestione medica ottimale, o aritmie cardiache clinicamente significative.

27. Diabete non controllato o iperglicemia sintomatica. 28. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione biologica simile a HSV-1, IL-12 o Ab monoclonale anti-PD-1 o ai loro eccipienti.

29. Precedenti di disturbi psichiatrici che potrebbero interferire con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione o che richiedono ancora il controllo dei farmaci.

30. Storia di abuso di sostanze (incluso alcol) nei 6 mesi precedenti la firma del consenso informato.

31. Altre condizioni sistemiche o anomalie d'organo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono interferire con la conduzione e/o l'interpretazione dello studio in corso.