T3011 v kombinaci s kobimetinibem u pacientů s pokročilým melanomem

Kritéria pro zařazení

Všichni pacienti musí splňovat následující kritéria pro zařazení:

1. Pacient poskytl informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli aktivit/postupů specifických pro studii.
2. Věk muže nebo ženy ≥ 18 let v době informovaného souhlasu.
3. Ochota poskytnout před a po léčbě čerstvé bioptické vzorky nádoru, jak je uvedeno v Harmonogramu studijních postupů a hodnocení (tabulka 1).
4. Histologicky potvrzená diagnóza maligního melanomu (kromě uveálního melanomu).
5. Pacient s pokročilým maligním melanomem stadia IIIB až IV (jak je definován American Joint Committee on Cancer [AJCC] staging manual verze 8.0), který není chirurgicky resekabilní, selhala standardní péče (SOC) terapie nebo podle názoru zkoušejícího není vhodný pro SOC terapii. SOC může zahrnovat, aniž by byl výčet omezující, chemoterapii, cílenou terapii nebo imunoterapii.
6. Pozitivní mutace BRAF V600E/V600K (použito pro část 1 a část 2 kohortu 1) nebo pozitivní mutaci RAS (použito pro část 1 a část 2 kohortu 2). Během screeningu by měly být poskytnuty výsledky mutačního stavu BRAF V600E/V600K a RAS z diagnózy histopatologie nádoru. Pokud pacient není schopen poskytnout, bude vyžadováno testování během období screeningu v místní laboratoři.
7. Měřitelná nemoc definovaná jako jedna nebo obě z následujících:

（1） Nejméně 1 melanomová léze, kterou lze přesně a sériově měřit v nejméně dvourozměrném písku, jehož nejdelší průměr je ≥ 10 mm a s kolmým průměrem ≥ 5 mm, měřeno kontrastním nebo spirálním CT skenem pro viscerální nebo onemocnění uzlin/měkkých tkání. Lymfatické uzliny musí měřit > 15 mm ve své krátké ose, aby mohly být považovány za měřitelné pomocí CT.

(2) Alespoň 1 povrchová kožní nebo subkutánní melanomová léze, kterou lze přesně a sériově měřit alespoň ve 2 rozměrech a jejíž krátká osa je ≥ 5 mm, měřeno posuvným měřítkem.

(3) Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progresivní onemocnění bylo u dané léze po ozáření jednoznačně dokumentováno.

8. Injekční onemocnění (tj. vhodné pro přímou injekci nebo pomocí ultrazvuku [US] nebo CT vedení) definované následovně:

1. Alespoň 1 injekční melanomová léze ≥ 5 mm v nejdelším průměru, nebo podle názoru zkoušejícího může být léze injikována.

9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

10. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.

11. Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná ANC ≥ 1,5 × 109/l, počtem krevních destiček ≥ 100 × 109/l a hemoglobinem (Hb) ≥ 8,5 g/dl.

12. Adekvátní jaterní funkce definovaná jako AST/ALT ≤ 3 × ULN a celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kde je přijatelný celkový bilirubin < 3,0 mg/dl; pacienti s metastázami v játrech: AST a/nebo ALT ≥ 5 × ULN je přijatelná, pacienti s jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≥ 5 × ULN je přijatelná).

13. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako clearance kreatininu > 50 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovou rovnicí.

14. Adekvátní koagulační funkce definovaná jako mezinárodní normalizační poměr (INR)/protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT)/aktivovaný PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, v takovém případě musí být PT a PTT/aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

15. Vyřešení všech předchozích toxických účinků protinádorové terapie (kromě alopecie) na ≤ NCI CTCAE verze 5.0 stupeň 1.

Poznámka: vhodní jsou pacienti s imunitně zprostředkovanými endokrinopatiemi na substituční léčbě. Pacienti s endokrinním souvisejícím AE, kteří se mohou po hormonální substituční terapii zotavit na ≤ NCI CTCAE verze 5.0 stupeň 1, podle úsudku zkoušejícího, nemají žádný vliv na bezpečnost a účinnost této studie. Pacienti s toxicitou přisuzovanou předchozí protinádorové léčbě, u které se neočekává vymizení, jako je neuropatie nebo ototoxicita po léčbě na bázi platiny, se mohou zapsat. Pacienti s jinou toxicitou > NCI CTCAE verze 5.0 stupeň 1 mohou být zařazeni se souhlasem sponzora.

16. Pacientky musí být chirurgicky sterilní (nebo mít monogamního partnera, který je chirurgicky sterilní), nebo musí být alespoň 2 roky po menopauze, nebo se musí zavázat používat 2 přijatelné formy antikoncepce (definované jako použití nitroděložního tělíska, bariéry metoda se spermicidem, kondomy, jakoukoli formou hormonální antikoncepce nebo abstinence) po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Pacienti mužského pohlaví musí být sterilní (biologicky nebo chirurgicky) nebo se zavázat k používání spolehlivé metody antikoncepce (kondomy se spermicidem) po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

17. Ženy ve fertilním věku (WCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru při Screeningu do 14 dnů před první dávkou studijní léčby ve W1D1 a negativní těhotenský test z moči před dávkou v W1D1 (hodnocení není vyžadováno ve W1D1, pokud je dokončeno do předchozích 7 dnů W1D1).

Poznámka: Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a není trvale neplodná v důsledku chirurgického zákroku (tj. vaječníků, vejcovodů a/nebo dělohy) nebo z jiné příčiny, jak určí zkoušející (např. Müllerova ageneze).

Kritéria vyloučení

Pacienti musí být ze studie vyloučeni, pokud splňují některé z následujících kritérií:

1. Předchozí léčba jiným onkolytickým virem (OV) (včetně, ale bez omezení na T-VEC), nádorovými vakcínami, buněčnou terapií nebo genovou terapií.
2. Předchozí lokální protinádorová terapie < 21 dní před první dávkou studijní léčby; předchozí systémová cílená terapie (včetně, ale bez omezení na inhibitory MEK) < 21 dnů nebo poslední dávka léčby inhibitory MEK < 5násobek poločasu před první dávkou studijní léčby; předchozí jiná protinádorová terapie (včetně, ale bez omezení na PD-1/ligand programované buněčné smrti 1[PD-L1]) < 21 dní před první dávkou studijní léčby, před velkým chirurgickým zákrokem < 21 dní před první dávka studijní léčby.
3. Předchozí léčba anti-PD-(L)1 monoklonální Ab v kombinaci s IL-12.
4. Předchozí intolerance monoklonální Ab anti-PD-(L)1 nebo předchozí imunoterapie navozená ≥ NCI CTCAE verze 5.0 neinfekční pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění 3. stupně.
5. Následující potraviny/doplňky se použijí během 7 dnů před studijním ošetřením nebo se plánuje použití následujících potravin/doplňků během studijního ošetření:

（1） Třezalka tečkovaná nebo hyperforin (silný induktor enzymu cytochromu P450 CYP3A4).

(2) Grapefruitová šťáva (silný inhibitor enzymu cytochromu P450 CYP3A4).

6. Refrakterní nevolnost a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významná resekce střeva, která by narušovala absorpci studovaných léčiv, neschopnost nebo neochota polykat formulovaný produkt.

7. Anamnéza metastáz do mozkového kmene, středního mozku, mostu/medulla oblongata nebo do 10 mm od orgánů zrakového nervu (optický nerv a optické chiasma); Nebo anamnéza leptomeningeálních metastáz.

8. Pacienti s rychlou progresí onemocnění, definovaní jako pacienti, kteří nemohou tolerovat přerušení systémové protinádorové terapie po dobu alespoň 8 týdnů, podle úsudku zkoušejícího.

9. Primární nebo získaný stav imunodeficience (leukémie, lymfom, virus lidské imunodeficience [HIV]/syndrom získané imunodeficience [AIDS]).

10. Anamnéza nebo důkaz aktivního autoimunitního onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

11. Anamnéza nebo důkaz aktivní primární imunodeficience. 12. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva. Následující výjimky z tohoto kritéria:

1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce).
2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.
3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).

13. Vyžaduje pokračující souběžnou systémovou léčbu jakýmkoli léčivem aktivním proti viru herpes simplex (HSV) (acyklovir, valaciklovir, penciklovir, famciklovir, ganciklovir, foskarnet, cidofovir). Lokální užívání léků proti HSV je povoleno.

14. Živé, atenuované vakcíny do 4 týdnů před zahájením studijní léčby (mohou být zařazeni pacienti očkovaní inaktivovanými vakcínami).

15. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. 16. Mezi klinicky významné jaterní choroby patří alkoholismus, cirhóza, ztučnění jater a další dědičná jaterní onemocnění nebo pozitivní sérologický test na virus hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV) při Screeningu.

1. Pacienti, kteří mají pozitivní test na anti-hepatitidu C Ab (anti-HCV), ale negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA), jsou považováni za způsobilé k účasti ve studii.
2. Pacienti s infekcí hepatitidy B (pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg]) budou vyloučeni. Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové Ab hepatitidy B [HBcAb] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí.

17. Pacientka je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět během studijní léčby a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

18. Anamnéza nebo důkaz retinální patologie při oftalmologickém vyšetření, které je považováno za rizikový faktor pro neurosenzorické odchlípení sítnice, centrální serózní chorioretinopatii, okluzi retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degeneraci. Pacienti budou z účasti ve studii vyloučeni, pokud je o nich v současnosti známo, že mají některý z následujících rizikových faktorů pro RVO:

1. Anamnéza serózní retinopatie;
2. Okluze retinální žíly v anamnéze;
3. Důkaz probíhající serózní retinopatie nebo RVO na začátku.

19. Pacienti s aktivními lézemi centrálního nervového systému (CNS) (tj. pacienti s rentgenologicky nestabilními, symptomatickými lézemi, včetně, ale bez omezení na ně, karcinomatózní meningitidy) a anamnézou intrakraniálního krvácení jsou vyloučeni. Pacienti jsou však způsobilí, pokud:

1. Pacienti se všemi známými lézemi CNS byli léčeni stereotaktickou terapií nebo chirurgickým zákrokem, jejichž onemocnění je stabilní bez použití kortikosteroidů; A
2. Nebyla prokázána klinická a radiologická progrese onemocnění v CNS po dobu ≥ 3 týdnů po radioterapii nebo chirurgickém zákroku.

20. Anamnéza jiného primárního maligního nádoru, kromě následujících: 1) pacient podstoupil potenciálně kurativní terapii bez známek tohoto onemocnění a recidivy po dobu 3 let před první dávkou studijní léčby; 2) Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo bez známek malignity; 3) Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.

21. Pacienti se středním až velkým množstvím pleurálního výpotku, ascitu nebo perikardiálního výpotku, kteří potřebují lék nebo lékařskou intervenci. Pacient může být způsobilý k účasti po diskusi se zkoušejícím a souhlasu sponzora.

22. Nevysvětlitelná horečka > 38,5℃ (Pokud je horečka způsobena nádorem podle úsudku zkoušejícího, pacient může být zařazen) se objeví během screeningového období nebo v den podání, což by podle úsudku zkoušejícího mohlo ovlivnit účast pacienta ve studii nebo hodnocení pacientovy účinnosti.

23. Anamnéza záchvatových poruch během 6 měsíců před screeningem. 24. Aktivní orální nebo kožní herpesová léze při screeningu. 25. Naplánujte si během léčby studovaným lékem jakoukoli jinou protinádorovou terapii (včetně bylinné terapie, která má protinádorové účinky).

26. Městnavé srdeční selhání v anamnéze (> New York Heart Association Class II), aktivní onemocnění koronárních tepen, nevyhodnocená nová angina pectoris do 3 měsíců nebo nestabilní angina pectoris (příznaky anginy v klidu), LVEF pod ústavní dolní hranicí normálu nebo pod 50 % , podle toho, která hodnota je nižší, špatně kontrolovaná hypertenze, definovaná jako trvalá, nekontrolovaná, neepizodická výchozí hypertenze trvale nad 159/99 mmHg navzdory optimální léčbě nebo klinicky významné srdeční arytmie.

27. Nekontrolovaný diabetes nebo symptomatická hyperglykémie. 28. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného biologického složení jako HSV-1, IL-12 nebo anti-PD-1 monoklonální Ab nebo jejich pomocné látky.

29. Psychiatrické poruchy v anamnéze, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie nebo stále vyžadují kontrolu medikace.

30. Anamnéza zneužívání návykových látek (včetně alkoholu) během 6 měsíců před podpisem informovaného souhlasu.

31. Jiné systémové stavy nebo orgánové abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou narušovat provádění a/nebo interpretaci aktuální studie.