成人の口腔の健康：社会的勾配と心血管の健康との相関 (HUSK)

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成人の口腔の健康：予測因子、社会的勾配、および女性と男性の心血管の健康との相関。 日付: 24.02.2023

1. 卓越性 1.1 最先端技術、知識の必要性、およびプロジェクトの目的 非感染性疾患 (NCD) は、高齢化、洗練された食事、座りっぱなしのライフスタイルにより、世界的に有病率が上昇しています。 人間で最も一般的な 2 つの NCDs、齲蝕と歯周炎 (ここでは口腔疾患と呼ばれます) は、世界中の年齢で標準化された有病率で障害を抱えて生きる年数に大きく貢献しています。 心血管 (CV) 疾患 (CVD) は、死亡の主な原因であり、世界的に障害を抱えて生活している年数です。 したがって、CVD と口腔疾患の共存は一般的であり、口腔疾患と CVD との関連は疫学研究で観察されています。

口腔疾患を CVD に結び付けるメカニズムには、口腔病原体細菌および炎症誘発性メディエーターの他の臓器への移動が含まれ、免疫応答および全身性および血管の炎症を引き起こします。 循環する炎症性サイトカインは、C反応性タンパク質と血清アミロイドAの産生およびトリプトファン分解の増加を伴う肝臓の急性期反応を開始する可能性があり、これがCVの炎症とアテローム性動脈硬化に寄与します。 これらの炎症マーカーの血清レベルが高いことは、Hordaland Health Study で中年期の高血圧および肥満の存在と関連し、臨床的リスク要因とは無関係にその後の CVD のリスクが高いことを実証しました。 ただし、CVD と口腔疾患は、高血圧、肥満、糖尿病、喫煙など、同じ危険因子の多くを共有しています。 口腔疾患と CV 危険因子との関連は、これまでのところ横断研究でほとんど実証されているため、これらの関連の方向性は確認されていません。 これらの CVD 危険因子は、慢性的な CV 炎症を引き起こし、アテローム性動脈硬化や、心臓や動脈の構造的および機能的変化 (前臨床 CVD) を促進し、すべて男性よりも女性に有害です。 これらの状態が口腔疾患の発症に影響を与えるかどうかは、完全には調査されていません。

多くの口腔疾患について、社会経済的不平等が報告されています。 ノルウェー北部の 65 歳以上の被験者を対象とした研究では、重度の歯周炎は、男性、喫煙者、および社会経済的地位 (SES) の低い被験者でより一般的でした。 したがって、性別と SES は、口腔疾患と CVD との関連を修正する可能性があります。 心血管リスク因子負荷、循環炎症マーカーおよび SES によって測定される中年期の心血管の健康が、その後の女性および男性の口腔疾患の存在および重症度に影響を与えるかどうかは現在不明です。 構造的および機能的な口腔マイクロバイオームが歯周炎の重症度によって異なり、炎症性バイオマーカー、CV 危険因子、および前臨床 CVD の有無に関連する可能性があるかどうかも不明です。 最後に、口腔疾患と前臨床 CVD との関連は、これまで大規模な研究で調査されていません。

現在のプロジェクトは、ホルダラン郡 (現在のベストランド) で、定年 (1950 年から 1951 年生まれ) に近づいているコミュニティに住む成人のコホートで、歯学、微生物学、医学、社会科学の間のインターフェイスを調査します。 進行中の Hordaland Oral Health Survey (HUSK-T) のデータを、1992 年から 2020 年に実施された縦方向の Hordaland Health Study (HUSK) の 3 つの調査のデータと組み合わせます。 2022 年に完成した HUSK-T には、合計 2254 人の参加者が招待され、参加率は 63% でした。 プロジェクトの目的は、口腔疾患と心血管の健康との相互作用に焦点を当てます。

1. コホートにおける口腔疾患と、女性と男性の生活の質との関係について説明します。
2. 女性と男性の歯周炎の重症度、CV の健康状態、全身性炎症バイオマーカーに関連して、構造的および機能的な口腔マイクロバイオームを調査します。
3. 中年期の CV 危険因子、炎症性バイオマーカー、および SES が、女性および男性のその後の口腔疾患を予測するかどうかを調査します。
4. 女性と男性における口腔疾患の有病率および重症度と前臨床 CVD との関連を調べます。

1.2 研究課題と仮説、理論的アプローチと方法論 WP1A 口腔の健康と生活の質 HUSK-T の参加者の歯周病、歯の喪失、虫歯の経験 (DMFT= 虫歯 + 欠損 + 歯の充満) として口腔の健康状態を説明します。口腔の健康に関連する生活の質は、女性と男性の口腔の健康状態に関連しているという仮説を検証します。

タスク 1.1 口腔疾患の説明 歯周病 歯周病は、骨吸収、歯周ポケットの深化、およびプロービング時の出血を特徴とする一般的な慢性炎症性疾患です。 これは、歯肉縁下微生物叢、宿主反応、および環境改変因子の間の相互作用によって影響を受ける多因子疾患です。 歯のバイオ フィルムにおける dysbiosis は、炎症性宿主応答の活性化とそれに続く組織破壊をもたらします。 組織の破壊はほとんど不可逆的であるため、生涯にわたって蓄積されます。 歯周病患者の間で社会的勾配が報告されており、それらは年齢と居住地域に依存しています。 この文脈における性差は、ノルウェーでは調査されていません。

方法: HUSK-T での歯周検査には、プロービング時の出血 (BOP)、歯周プロービング深度 (PPD)、およびすべての歯の歯あたり 6 箇所の歯肉退縮 (GR) の評価が含まれます。 PPD は辺縁歯肉からポケットの可能性のある基部までの距離として登録され、GR はエナメル セメント ジャンクション (CEJ) から辺縁歯肉までの距離として登録されます。

臨床的愛着度（CAL）は、GR と PPD を加算して計算されます。 隣接していない 2 本以上の歯で歯間 CAL 1 ～ 2 mm が存在する場合、または 2 本以上の歯で PPD > 3 mm で頬/口腔 CAL が 3 mm 以上である場合、歯周炎が存在すると見なされます。 重症度は、軽度、中等度、重度に分類されます。 減少した歯周組織における歯周の健康は、出血部位が 10% 未満で、出血ポケットが 3 mm を超える場合と臨床的に定義されます。

う蝕と根管治療 HUSK-T では、臨床所見と放射線所見、およびパノラマ X 線写真で検出された歯根充填歯に基づいてう蝕を診断します。 方法: 虫歯は歯の表面に登録され、1 ～ 5 の虫歯 (d) として分類されます。 根のう蝕の場合;アクティブな病変のみが登録されます。

歯の喪失: 口腔健康状態の登録の一環として、失われた歯は、失われた歯の総数から失われた歯の数を差し引いて計算されます。 歯周病と虫歯は、歯を失う2つの最も重要な原因です。 結果としての歯の数は、高齢者の収入と強く関連しています。

タスク 1.2. 自己申告による口腔の健康 ノルウェーの高齢の女性と男性の生活の質に口腔の状態がどのように影響するかについては、ほとんど知られていません。 一部の研究では、歯の喪失と口腔の健康に関連する生活の質 (OHRQoL) との関連性が報告されていますが、歯周病との関連性はあまり文書化されていません。 方法: Gilbert らの概念モデルに関連する自己申告データ。 (17) (すなわち OHRQoL、自己認識された口腔の健康、症状、歯科医療サービスへのアクセス、および社会人口統計学的要因) は、アンケートによって収集されます。 OHRQoL の測定では、8 項目の口腔の毎日のパフォーマンス インベントリ (OIDP) への影響が、横断研究における識別的で記述的な尺度として適切であることが証明されています。 私たちは以前 (19) 成人の全国サンプルで OIDP スケールを使用し、ノルウェーの文脈で信頼性が高く有効であることを発見しました。 8項目すべてがアンケートに含まれており、OIDP頻度SCスコアが実行されます。

WP1B 歯周炎における構造的および機能的な口腔マイクロバイオームと CV の健康との関係 仮説を検証します。 -多糖類（LPS）産生菌; 2) マイクロバイオームの組成は、女性と男性の CV 危険因子または前臨床 CVD の存在によって異なります。

タスク 1.3 構造的および機能的な口腔マイクロバイオームが歯周炎の重症度とタスク 1.4 によって異なるかどうかを調査します。 キヌレニン-トリプトファン経路の炎症性バイオマーカー、CV 危険因子 (WP2 を参照)、および女性と男性における前臨床 CVD の有無 (WP3 を参照) に関連付けることができます。

健康状態における口腔細菌群集の構成は、時間の経過とともにかなり安定していることがわかっています。 研究によると、健康から病気への移行は、個々の細菌の出現ではなく、微生物叢の全体的なバランスの変化に起因する可能性があることが示唆されています. 人間の歯周病にとって重要であることが知られている細菌である Porphyromonas gingivalis は、アテローム性動脈硬化症の病変で検出されており、アテローム生成促進刺激として作用する可能性があります。 さらに、P. gingivalis にさらされたアテローム性動脈硬化症の影響を受けやすいマウスは、高度なアテローム性動脈硬化症の病変を発症しました。 腸内細菌叢の多様性が低い (21) ことは、女性の動脈硬化度が高いことと相関していることが報告されていますが、全体として、細菌叢の組成、CV 危険因子、前臨床 CVD との関連を調査した研究はほとんどありません。 このような状況での歯周炎における口腔マイクロバイオームの炎症誘発性機能は、これまで調査されていません。 すべてのグラム陰性菌の細胞壁にある LPS のリピド A 成分は、宿主の免疫応答を引き起こし、5 つの脂質鎖は、6 つの脂質鎖を持つリピド A よりも 100 倍少ない炎症活性を持っています。 よく保存されたリピド A 構造を使用して、どのリピド A コード遺伝子を保持しているかに基づいて細菌を分類できます。 これまでの研究では、リピド A の機能を歯周病や重症度、全身性炎症、CV 危険因子、または前臨床 CVD アウトカムと関連付けたことはありません。

方法: 細菌組成は、軽度、中等度、および重度の歯周炎の参加者および健康な参加者 (例: 各歯周炎重症度グループの参加者 200 名と健康な参加者 400 名）。 細菌の定量化には、細菌の DNA 収量には qPCR を使用し、細菌の決定には 16S rRNA イルミナ HiSeq シーケンスおよび縮小メタゲノム シーケンス (RMS) を使用します。 分類法を割り当てるには、Human Oral Microbiome Database (www.homd.org) を使用します。削減されたメタゲノム配列を機能注釈モデルに適用して、異なる脂質 As をコードする遺伝子を特定できます。 出力データは、任意の統計フレームワークにインポートできます。

WP2 中年期の A CV 危険因子: 晩年における口腔の健康状態への影響。 中年期に測定された CV 危険因子と免疫系活性化のマーカーが、その後の口腔の健康を予測するという仮説、およびこれらの関連性が男女間で異なるかどうかを検証します。

タスク 2.1 CV 危険因子 (HUSK-2 および -3) と口腔疾患の存在 (HUSK/T) との関連性を前向きに調査し、これらの関連性が男女間で異なるかどうかをテストします。

歯周炎、虫歯、歯の喪失などの口腔疾患と CV 危険因子との関連性は、小規模な研究やメタ分析から示唆されていますが (24、25)、それらの多くは自己報告情報に基づいています。 歯周炎、虫歯、高血圧、糖尿病も、肥満などの共通の危険因子を共有しています。 したがって、CV 危険因子の負荷は口腔の健康に影響を与える可能性があります。 心血管リスク要因とその後の口腔の健康に関する客観的な尺度を使用した前向き研究はなく、保証されています。 CV 危険因子と CVD の有病率の性差は十分に説明されていますが、性差が口腔と CV の健康との関連に存在するかどうかは不明のままです。

タスク 2.2 心血管リスク要因と口腔疾患の有病率および重症度との関連の根底にある炎症経路を調査し、これらの関連の強さが男女間で異なるかどうかを調べます。

口腔の健康と CV 危険因子および CVD との関連を説明する根本的な経路についてはほとんど知られていません。 歯周病は、交感神経系と免疫細胞の活性化を通じて全身の炎症を促進すると仮定されています。 30 人の女性を対象とした小規模な研究では、マクロファージ活性化のマーカーである血清ネオプテリンの減少が、歯周病の改善と平行していることが示されました (26)。 歯周炎は、C反応性タンパク質およびインターロイキン1β、インターロイキン-6、腫瘍壊死因子-αなどの炎症誘発性サイトカインの循環レベルの増加と関連しており、これらはすべて、トリプトファン分解のキヌレン酸経路の最初の律速段階を刺激します。 トリプトファンは必須アミノ酸であり、キヌレニン経路を通じて主に (90%) 異化されます。 トリプトファンからキヌレニンへの変換が増加すると、免疫系の活性化のマーカーであるキヌレニンとトリプトファンの比率が高くなります。 HUSK からの以前の報告では、ネオプテリンの血清レベルとキヌレニン-トリプトファン比の両方が CVD のリスク増加を予測することが実証されています。 最近、カルプロテクチンと血清アミロイド A が歯周炎の重症度のバイオマーカーとして提案されています。 これらの炎症性バイオマーカーが、CV 危険因子の負担とは無関係に口腔疾患を前向きに予測するかどうかを調査します。

WP2B 社会経済的地位 (SES) と口腔の健康 中年期の SES 指標がその後の口腔の健康状態を決定し、性別によって修正される可能性があるという仮説を立てています。 タスク 2.3. 女性と男性における、人生の早い段階での SES 指標 (HUSK-1 および 2) と、晩年の口腔疾患 (HUSK-T) との関連を調査します。

ノルウェー公衆衛生研究所のデータによると、教育水準の低い人々は裕福な人々よりも歯科サービスを利用する頻度が低く、これらの違いを説明する主な要因として経済的制約が特定されました (レポート 2016/28)。 成人の歯科治療に関連する費用はノルウェーでは一部しか払い戻されず、口腔の健康は年齢とともに悪化するため、口腔疾患に関連する経済的負担は高齢者で増加します。 ノルウェーでは国民皆保険が適用されているにもかかわらず、CVD および CV の危険因子に関して明確な SES 勾配が報告されています (https://www.fhi.no/en/op/hin/groups/social-inequalities/)。 トロムソで実施された横断研究では、社会的指標 (教育、収入、都市化) が口腔疾患の状態と関連していることがわかりましたが、SES と口腔の健康との関連における社会的ネットワークと婚姻状況の変更の役割は調査されていません。 さらに、中年期の SES が 20 年後の口腔疾患と関連し、性別によって変化するかどうかを調査する縦断的研究は、これまで行われていません。

材料と方法 HUSK-1-3 と HUSK-T のデータを使用します。 HUSK-1-3 調査で収集され、この WP で使用される情報の概要を以下の表 1 に示します。

CV 危険因子 高血圧は、ガイドラインまたは降圧薬療法の使用に従って測定された SBP ≥140 mmHg および/または DBP ≥90 mmHg として定義されます (6)。 身長と体重を測定し、体格指数（BMI）を計算しました。 ウエスト/ヒップ周囲は、標準化された方法を使用して測定されました。 糖尿病は、HbA1c≧48mmol/molまたは抗糖尿病薬療法の使用として識別されます。 病歴、喫煙習慣、薬物療法に関する情報はアンケートから収集されます。 非空腹時血液サンプルは、血清脂質、グルコース、HbA1c、およびクレアチニンについて分析されました。 喫煙状態を客観的に定量化するために、血清コチニンが測定されます。

循環炎症バイオマーカーの測定 血清ネオプテリン、トリプトファン、キヌレニン、高感度 C 反応性タンパク質、カルプロテクチン、および血清アミロイド A は、HUSK-3 からのバイオバンク サンプルで測定されます (BEVITAL アカデミック ラボ (www.bevital.no) で)。調査。 これらはすべてHUSK-2で測定されており、長期的なパフォーマンスだけでなく将来のパフォーマンスも評価できます。

WP3 口腔の健康：前臨床 CVD との関連性、CVD 危険因子、社会経済的要因とは関係なく、口腔疾患が前臨床 CVD の存在と関連しているという仮説を検証します。

タスク 3.1 女性および男性における前臨床 CVD と口腔疾患の有病率および重症度との関連を調査します。

前臨床 CVD の有病率は、いくつかの CV 危険因子がクラスター化すると増加し、CV 危険因子負荷の尺度と見なすことができます (29)。 前臨床 CVD の一般的なタイプには、冠動脈アテローム性動脈硬化症、動脈硬化、左心室肥大などがあります。 前者の 2 つはすべての年齢層で男性に多く、後者は女性に多く見られます。 性別特異的な免疫活性化は、肥満および高血圧症における前臨床 CVD の発生に関与しています。 したがって、全身性炎症は、前臨床 CVD の開発において重要です。 口腔疾患は、全身血管の炎症を介して前臨床 CVD を促進する可能性があります。 ただし、この分野では、ヒトを対象とした大規模な臨床研究が不足しています。

HUSK-T と HUSK-3 で前臨床 CVD がある場合とない場合の女性と男性の口腔疾患の有病率と重症度をそれぞれ比較します。 有病率が高く、口腔疾患がより深刻なサブグループは、性特異的分析で特定されます。

タスク 3.2 前臨床 CVD の炎症性バイオマーカーが女性と男性の口腔疾患を分類できるかどうかを調査する 分析は、以前の研究で CVD および歯周炎との関連が文書化されている循環炎症性マーカーに焦点を当てます (WP2 を参照)。 高感度C反応性タンパク質、血清ネオプテリン、キヌレニン/トリプトファン比、カルプロテクチン、および血清アミロイドAレベルが、口腔疾患と前臨床CVDを組み合わせたグループ間で、これらの障害のいずれかまたはどちらでもないグループと比較して異なるかどうかを性特異的に調査します。 HUSK-3 と HUSK-T のデータを組み合わせて分析します。 分析は、WP1-2 で口腔疾患の予測因子として文書化されている CV 危険因子と SES 因子に合わせて調整されます。

方法 前臨床 CVD は、欧州のガイドラインに従って検証済みの予後マーカーによって評価されます。 心臓の超音波検査 (心エコー検査) は、性別固有のカットオフ値による左心室肥大の検出に使用されます。 HUSK-3 からのデジタル超音波画像は、心エコー検査のためにベルゲン コア ラボで後処理されます。 適切な観察者内および観察者間の変動評価が実行されます。 動脈硬化は、アプラネーション眼圧計を使用した最先端の方法 (頸動脈大腿脈波速度) によって評価されます。 冠動脈アテローム性動脈硬化症は、冠動脈コンピュータ断層撮影 (CT) 血管造影のカルシウム スコア、および米国心臓協会の推奨に従って閉塞性および非閉塞性冠動脈疾患の存在によって評価されます。