Oral sundhed hos voksne: Sociale gradienter og sammenhæng med kardiovaskulær sundhed (HUSK)

Titel:

Oral sundhed hos voksne: prædiktorer, sociale gradienter og sammenhæng med kardiovaskulær sundhed hos kvinder og mænd. Dato: 24.02.2023

1. Excellence 1.1 State of the art, videnbehov og projektmål Ikke-smitsomme sygdomme (NCD) er stigende i udbredelse globalt på grund af aldring, raffineret kost og stillesiddende livsstil. To af de mest almindelige NCD'er hos mennesker, caries og parodontitis (her kaldet orale sygdomme), bidrager væsentligt til år levet med handicap i aldersstandardiserede prævalensrater på verdensplan. Kardiovaskulær (CV) sygdom (CVD) er den førende dødsårsag og år levet med handicap globalt. Samtidig tilstedeværelse af CVD og orale sygdomme er derfor almindelig, og en sammenhæng mellem orale sygdomme og CVD er blevet observeret i epidemiologiske undersøgelser.

Mekanismer, der forbinder orale sygdomme til CVD, omfatter overførsel af orale patogene bakterier og pro-inflammatoriske mediatorer til andre organer, der udløser immunrespons og systemisk og vaskulær inflammation. Cirkulerende inflammatoriske cytokiner kan initiere et akut-faserespons i leveren med produktion af C-reaktivt protein og serumamyloid A og øget tryptophannedbrydning, som bidrager til CV-inflammation og åreforkalkning. Vi har vist, at højere serumniveauer af disse inflammatoriske markører er forbundet med tilstedeværelse af hypertension og fedme midt i livet i Hordaland Health Study og med højere risiko for efterfølgende CVD uafhængigt af kliniske risikofaktorer. Men CVD og orale sygdomme deler også mange af de samme risikofaktorer, herunder hypertension, fedme, diabetes og rygning. Da sammenhængen mellem oral sygdom og CV-risikofaktorer hidtil for det meste er blevet påvist i tværsnitsstudier, er retningen af ​​disse sammenhænge ikke blevet fastslået. Disse CVD-risikofaktorer fører til kronisk CV-betændelse, som fremmer åreforkalkning samt strukturelle og funktionelle ændringer i hjertet og arterierne (præklinisk CVD) og er alle mere skadelige hos kvinder end mænd. Hvorvidt disse tilstande kan påvirke udviklingen af ​​orale sygdomme, er ikke fuldt ud undersøgt.

Socioøkonomiske uligheder er blevet rapporteret for mange orale sygdomme. I en undersøgelse af forsøgspersoner ældre end 65 år fra Nordnorge, var alvorlig paradentose mere udbredt hos mænd, rygere og forsøgspersoner med lav socioøkonomisk status (SES). Således kan køn og SES ændre sammenhængen mellem orale sygdomme og hjerte-kar-sygdomme. Det er på nuværende tidspunkt ukendt, om CV-sundhed midt i livet, målt ved CV-risikofaktorbyrde, cirkulerende inflammatoriske markører og SES, kan påvirke tilstedeværelsen og sværhedsgraden af ​​oral sygdom hos kvinder og mænd senere i livet. Det er også ukendt, om det strukturelle og funktionelle orale mikrobiom adskiller sig efter sværhedsgraden af ​​parodontitis og kan være forbundet med inflammatoriske biomarkører, CV-risikofaktorer og tilstedeværelse eller fravær af præklinisk CVD. Endelig er sammenhængen mellem orale sygdomme og præklinisk hjerte-kar-sygdomme til dato ikke blevet undersøgt i store undersøgelser.

Det igangværende projekt vil udforske grænsefladen mellem odontologi, mikrobiologi, medicin og samfundsvidenskab i en kohorte af samfundsboende voksne, der nærmer sig pensionsalderen (født i 1950-1951), i Hordaland Amt (nu Vestland). Vi vil kombinere data fra den igangværende Hordaland Oral Health Survey (HUSK-T) med deres data fra tre undersøgelser i det longitudinelle Hordaland Health Study (HUSK) udført i perioden 1992-2020. I alt 2254 deltagere var inviteret til HUSK-T som blev afsluttet i 2022 med en deltagelsesprocent på 63%. Projektets mål vil fokusere på interaktionen mellem orale sygdomme og CV sundhed:

1. Beskrive orale sygdomme i kohorten og deres relation til livskvalitet hos kvinder og mænd.
2. Undersøg det strukturelle og funktionelle orale mikrobiom i forhold til sværhedsgraden af ​​parodontitis, CV sundhed og systemiske inflammatoriske biomarkører hos kvinder og mænd.
3. Undersøg om CV-risikofaktorer, inflammatoriske biomarkører og SES midt i livet forudsiger oral sygdom senere i livet hos kvinder og mænd.
4. Udforsk sammenhænge mellem oral sygdomsprævalens og sværhedsgrad og præklinisk hjerte-kar-sygdomme hos kvinder og mænd.

1.2 Forskningsspørgsmål og -hypoteser, teoretisk tilgang og metodik WP1A Oral sundhed og livskvalitet Vi vil beskrive oral sundhedsstatus som periodontal sundhed eller sygdom, tandtab og cariesoplevelse (DMFT= decayed+missed+filled teeth) blandt deltagere i HUSK-T og teste hypotesen om, at oral sundhedsrelateret livskvalitet er forbundet med oral sundhedsstatus hos kvinder og mænd.

Opgave 1.1 Beskrivelse af orale sygdomme Paradentose Paradentose er en almindelig kronisk inflammatorisk sygdom karakteriseret ved knogleresorption, uddybning af lommen og blødning ved sondering. Det er en multifaktoriel sygdom påvirket af interaktion mellem subgingival mikrobiota, værtsrespons og miljømodificerende faktorer. En dysbiose i dental biofilm resulterer i aktivering af et inflammatorisk værtsrespons efterfulgt af vævsdestruktion. Vævsdestruktionen er stort set irreversibel og derfor kumulativ over levetiden. Sociale gradienter er rapporteret blandt paradentosepatienter, og de er alders- og bostedsafhængige. Kønsforskelle i denne sammenhæng er ikke blevet undersøgt i Norge.

Metoder: Periodontal undersøgelse i HUSK-T omfatter vurdering af blødning ved sondering (BOP), periodontal sonderingsdybde (PPD) og tandkødsrecession (GR) på seks steder pr. tand for alle tænder. PPD registreres som afstanden fra den marginale gingiva til den sandsynlige base af lommen og GR som afstanden fra emaljecementforbindelsen (CEJ) til den marginale gingiva.

Klinisk tilknytningsniveau (CAL) beregnes ved at tilføje GR og PPD. Paradentose anses for at være til stede, hvis interdental CAL 1-2 mm er til stede ved ≥ 2 ikke-tilstødende tænder, eller bukkal/oral CAL ≥3 mm med PPD > 3 mm ved ≥ 2 tænder. Sværhedsgrad er grupperet som mild, moderat og svær. Periodontal sundhed i et reduceret parodontium er klinisk defineret som < 10 % blødningssteder uden blødningslommer > 3 mm.

Tandcaries og endodontisk behandling I HUSK-T diagnosticeres caries ud fra kliniske og røntgenologiske fund og rodfyldte tænder påvist i panorama-røntgenbilledet. Metoder: Caries registreres på tandoverflader og klassificeres som nedbrudt (d) fra 1-5. Til rodkaries; kun aktive læsioner registreres.

Tandtab: Som en del af mundsundhedsstatusregistreringen beregnes manglende tænder som det samlede antal minus antal tabte tænder. Paradentose og caries er de to vigtigste årsager til tab af tænder. Antallet af tænder som et resultat er stærkt forbundet med indkomst hos ældre voksne.

Opgave 1.2. Selvrapporteret oral sundhed Lidt vides om, hvordan orale tilstande påvirker livskvaliteten for ældre kvinder og mænd i Norge. Nogle undersøgelser har rapporteret sammenhænge mellem tandtab og oral sundhedsrelateret livskvalitet (OHRQoL), men sammenhængen til paradentose er mindre dokumenteret. Metoder: Selvrapporterede data relateret til den konceptuelle model af Gilbert et al. (17) (dvs. OHRQoL, selvopfattet oral sundhed, symptomer, adgang til tandpleje og sociodemografiske faktorer) indsamles af spørgeskemaer. Til måling af OHRQoL har de otte punkter mundtlige påvirkninger på daglige præstationsopgørelser (OIDP) vist sig passende som en diskriminerende og beskrivende målestok i tværsnitsundersøgelser. Vi brugte tidligere (19) OIDP-skalaen i et nationalt udvalg af voksne og fandt, at den var pålidelig og valid i den norske kontekst. Alle otte elementer er inkluderet i vores spørgeskema, og OIDP frekvens SC score vil blive udført.

WP1B Strukturelt og funktionelt oralt mikrobiom ved paradentose og relation til CV sundhed Vi vil teste hypoteserne om, at 1) Mikrobiomets sammensætning i subgingival plak varierer mellem deltagere med svær, moderat og mild parodontitis og kan kædes sammen med forekomsten af ​​hexa-acyleret lipo -polysaccharid (LPS)-producerende bakterier; 2) Mikrobiomets sammensætning varierer med tilstedeværelsen af ​​CV-risikofaktorer eller/og præklinisk hjerte-kar-sygdom hos kvinder og mænd.

Opgave 1.3 Vi vil undersøge, om det strukturelle og funktionelle orale mikrobiom adskiller sig ved paradentoses sværhedsgrad og Opgave.1.4 kan være forbundet med inflammatoriske biomarkører i kynurenin-tryptofan-vejen, CV-risikofaktorer (se WP2) og tilstedeværelse eller fravær af præklinisk CVD (se WP3) hos kvinder og mænd.

Den orale bakteriesamfunds sammensætning i sundhed har vist sig at være ret stabil over tid. Forskning har antydet, at overgangen fra sundhed til sygdom kan tilskrives et skift i den globale balance i den mikrobielle flora snarere end til udseendet af individuelle bakterier. Porphyromonas gingivalis, en bakterie, der er kendt for at være vigtig for human periodontal sygdom, er blevet påvist i aterosklerotiske læsioner, hvor de kan fungere som pro-atherogene stimuli. Yderligere udviklede aterosklerotiske følsomme mus udsat for P. gingivalis avancerede aterosklerotiske læsioner. Det er blevet rapporteret, at lav tarm (21) mikrobiomdiversitet korrelerer med højere arteriel stivhed hos kvinder, men generelt er der meget få undersøgelser, der har undersøgt sammenhængen mellem mikrobiomsammensætning, CV-risikofaktorer og præklinisk CVD. Den pro-inflammatoriske funktion af det orale mikrobiom i parodontitis i sådanne omgivelser er aldrig blevet undersøgt. Lipid A-komponenten af ​​LPS i cellevæggen af ​​alle gram-negative bakterier udløser immunresponset i værten, og fem lipidkæder har 100 gange mindre inflammatorisk aktivitet end lipid A med seks lipidkæder. Ved at bruge den velbevarede lipid A-struktur kan bakterierne klassificeres ud fra hvilket lipid A-kodende gen de bærer. Ingen tidligere undersøgelser har forbundet Lipid A-funktioner med periodontal sygdom og sværhedsgrad, ej heller til systemisk inflammation, CV-risikofaktorer eller prækliniske CVD-resultater.

Metoder: Bakteriesammensætning vil blive karakteriseret i subgingivale plakprøver fra deltagere med mild, moderat og svær paradentose og fra raske deltagere (f.eks. 200 deltagere i hver paradentose-sværhedsgruppe og 400 raske deltagere). Til bakteriel kvantificering vil vi bruge qPCR til bakterielt DNA-udbytte, 16S rRNA Illumina HiSeq-sekventering og reduceret metagenom-sekventering (RMS) til bakteriel bestemmelse. For at tildele taksonomi vil vi bruge Human Oral Microbiome Database (www.homd.org). De reducerede metagenomsekvenser kan anvendes i den funktionelle annotationsmodel for at identificere gener, der koder for det forskellige lipid As. Outputdataene kan derefter importeres til enhver statistisk ramme.

WP2 A CV risikofaktorer midt i livet: indflydelse på oral sundhedsstatus senere i livet. Vi vil teste hypotesen om, at CV-risikofaktorer og markører for immunsystemaktivering målt midt i livet forudsiger oral sundhed senere i livet, og om disse sammenhænge er forskellige mellem køn.

Opgave 2.1 Udforsk prospektivt sammenhængen mellem CV-risikofaktorer (HUSK-2 og -3) med tilstedeværelsen af ​​orale sygdomme (HUSK/T) og test, om disse sammenhænge er forskellige mellem køn.

Forbindelser mellem orale sygdomme som paradentose, caries og tandtab og CV-risikofaktorer er blevet foreslået fra mindre undersøgelser og metaanalyser (24, 25), men mange af dem er baseret på selvrapporteret information. Paradentose, caries, hypertension og diabetes deler også nogle fælles risikofaktorer, herunder fedme. Således kan CV-risikofaktorbyrde påvirke oral sundhed. Prospektive undersøgelser, der anvender objektive mål for CV-risikofaktorer og oral sundhed senere i livet, mangler og er berettiget. Kønsforskelle i forekomsten af ​​CV-risikofaktorer og hjerte-kar-sygdomme er velbeskrevne, men det er stadig uvist, om der eksisterer kønsforskelle i sammenhængen mellem oral og CV-sundhed.

Opgave 2.2 Udforsk underliggende inflammatoriske veje for sammenhængen mellem CV-risikofaktorer med prævalens og sværhedsgrad af orale sygdomme test, hvis styrken af ​​disse associationer er forskellig mellem køn.

Lidt er kendt om underliggende veje, der forklarer sammenhængen mellem oral sundhed og CV-risikofaktorer og hjerte-kar-sygdomme. Paradentose er blevet postuleret at fremme systemisk inflammation gennem aktivering af det sympatiske nervesystem og af immunceller. En lille undersøgelse med 30 kvinder viste, at reduktion i serum-neopterin, en markør for makrofagaktivering, gik parallelt med forbedring af parodontitis (26). Parodontitis er forbundet med øgede kredsløbsniveauer af C-reaktivt protein og pro-inflammatoriske cytokiner som Interleukin 1β, interleukin-6 og Tumor Necrosis Factor-α, som alle stimulerer det første og hastighedsbegrænsende trin i den kynureniske vej til tryptophannedbrydning. Tryptofan er en essentiel aminosyre, hovedsageligt kataboliseret (90%) gennem kynurenin-vejen. Øget omdannelse af tryptofan til kynurenin resulterer i højere niveauer af kynurenin-tryptofan-forholdet, som er en markør for immunsystemets aktivering. Tidligere rapporter fra HUSK har dokumenteret, at højere serumniveauer af neopterin og kynurenin-tryptofan ratio begge forudsagde øget risiko for hjerte-kar-sygdomme. For nylig er calprotectin og serumamyloid A blevet foreslået som biomarkører for sværhedsgraden af ​​parodontitis. Vi vil undersøge, om disse inflammatoriske biomarkører også prospektivt forudsiger orale sygdomme uafhængigt af CV-risikofaktorbyrden.

WP2B Socioøkonomisk status (SES) og oral sundhed Vi antager, at SES-indikatorer midt i livet bestemmer oral sundhedsstatus senere i livet og kan modificeres af køn. Opgave 2.3. Undersøg sammenhængen mellem SES-indikatorer tidligere i livet (HUSK-1 og 2) og orale sygdomme (HUSK-T) senere i livet hos kvinder og mænd.

Data fra det norske folkesundhedsinstitut har dokumenteret, at personer med lav uddannelse bruger tandlægetjenester sjældnere end deres velhavende kolleger, og økonomiske begrænsninger blev identificeret som hovedfaktoren, der forklarer disse forskelle (rapport 2016/28). Da udgifter til tandbehandling hos voksne kun delvist godtgøres i Norge, og mundsundheden forringes med alderen, stiger den økonomiske byrde i forbindelse med mundsygdom hos ældre voksne. På trods af en universel sundhedsdækning i Norge er der rapporteret klare SES-gradienter med hensyn til CVD- og CV-risikofaktorer (https://www.fhi.no/en/op/hin/groups/social-inequalities/). En tværsnitsundersøgelse udført i Tromsø fandt, at sociale indikatorer (uddannelse, indkomst og urbanisering) var forbundet med oral sygdomsstatus, men den ændrende rolle af socialt netværk og civilstand i sammenhængen mellem SES og oral sundhed blev ikke undersøgt. Desuden er longitudinelle undersøgelser, der undersøger, om SES midt i livet er forbundet med oral sygdom 20 år senere og modificeret af køn, aldrig blevet udført.

Materialer og metoder Vi vil bruge data fra HUSK-1-3 og fra HUSK-T. En oversigt over oplysninger indsamlet i HUSK-1-3-undersøgelser og brugt i denne WP er præsenteret i tabel 1 nedenfor.

CV-risikofaktorer Hypertension er defineret som SBP ≥140 mmHg og/eller DBP ≥90 mmHg målt i overensstemmelse med retningslinjer eller brug af antihypertensiv lægemiddelbehandling (6). Højde og vægt blev målt, og body mass index (BMI) blev beregnet. Talje-/hofteomkredse blev målt ved hjælp af en standardiseret metode. Diabetes identificeres som HbA1c≥48mmol/mol eller brug af antidiabetisk lægemiddelbehandling. Oplysninger om sygehistorie, rygevaner og medicinbehandling er indsamlet fra spørgeskemaer. Ikke-fastende blodprøver blev analyseret for serumlipider, glucose, HbA1c og kreatinin. Serumkotinin vil blive målt for objektivt at kvantificere rygestatus.

Måling af cirkulerende inflammationsbiomarkører Serumneopterin, tryptofan, kynureniner, højfølsomt C-reaktivt protein, calprotectin og serumamyloid A vil blive målt (på BEVITAL akademiske laboratorium (www.bevital.no)) i biobankprøver fra HUSK-3 undersøgelse. Disse er alle blevet målt i HUSK-2, hvilket muliggør vurdering af prospektive såvel som longitudinelle præstationer.

WP3 Oral sundhed: Sammenhæng med præklinisk CVD Vi vil teste hypotesen om, at oral sygdom er forbundet med tilstedeværelsen af ​​præklinisk CVD uafhængigt af køn, CVD risikofaktorer og socioøkonomiske faktorer.

Opgave 3.1 Udforsk sammenhængen mellem prævalens og sværhedsgrad af orale sygdomme med præklinisk hjerte-kar-sygdom hos kvinder og mænd.

Prævalensen af ​​præklinisk CVD stiger, når flere CV-risikofaktorer samler sig og kan betragtes som et mål for CV-risikofaktorbyrden (29). Almindelige typer af præklinisk CVD omfatter koronar aterosklerose, arteriel stivhed og venstre ventrikulær hypertrofi. De to førstnævnte er mere udbredte hos mænd i alle aldre, men sidstnævnte er mere almindelige hos kvinder. Kønsspecifik immunaktivering er blevet impliceret i udviklingen af ​​præklinisk hjerte-kar-sygdomme ved fedme og hypertension. Systemisk inflammation er således vigtig i udviklingen af ​​præklinisk CVD. Orale sygdomme kan fremme præklinisk CVD gennem systemisk vaskulær inflammation. Der mangler dog større kliniske undersøgelser på mennesker på dette område.

Vi vil gøre følgende: sammenligne oral sygdomsprævalens og sværhedsgrad hos kvinder og mænd med og uden præklinisk CVD i henholdsvis HUSK-T og HUSK-3. Undergrupper med højere prævalens og mere alvorlig oral sygdom vil blive identificeret i kønsspecifik analyse.

Opgave 3.2 Undersøg om inflammatoriske biomarkører for præklinisk CVD kan klassificere oral sygdom hos kvinder og mænd. Analysen vil fokusere på cirkulerende inflammatoriske markører med dokumenteret sammenhæng med CVD og paradentose i tidligere forskning (se WP2). Vi vil undersøge, om højsensitivt C-reaktivt protein, serumneopterin, kynurenin/tryptophan-forhold, calprotectin og serumamyloid A-niveauer adskiller sig mellem grupper med kombinerede orale sygdomme og præklinisk hjerte-kar-sygdomme sammenlignet med dem med en eller ingen af ​​disse lidelser i kønsspecifikke analyser, der kombinerer data fra HUSK-3 og HUSK-T. Analyser vil blive justeret for CV risikofaktorer og SES faktorer dokumenteret som prædiktorer for orale sygdomme i WP1-2.

Metoder Præklinisk CVD vil blive vurderet af validerede prognostiske markører efter de europæiske retningslinjer. Ultralyd af hjertet (ekkokardiografi) bruges til påvisning af venstre ventrikelhypertrofi ved kønsspecifikke afskæringsværdier. Digitale ultralydsbilleder fra HUSK-3 efterbehandles på Bergens kernelaboratorium til ekkokardiografi. Der vil blive udført passende intra- og inter-observatør variationsvurderinger. Arteriel stivhed vurderes ved den avancerede metode (carotis-femoral pulsbølgehastighed) ved hjælp af aplanation tonometri. Koronar aterosklerose vurderes ved coronar computertomografi (CT) angiografi calciumscore og tilstedeværelse af obstruktiv og ikke-obstruktiv koronararteriesygdom i henhold til American Heart Associations anbefalinger.