Saúde Bucal em Adultos: Gradientes Sociais e Correlação com a Saúde Cardiovascular (HUSK)

Título:

Saúde bucal em adultos: preditores, gradientes sociais e correlação com saúde cardiovascular em mulheres e homens. Data: 24.02.2023

1. Excelência 1.1 Estado da arte, necessidades de conhecimento e objetivos do projeto As doenças não transmissíveis (DCNT) estão aumentando em prevalência globalmente devido ao envelhecimento, dietas refinadas e estilo de vida sedentário. Duas das DNTs mais comuns em humanos, a cárie e a periodontite (aqui denominadas doenças bucais), contribuem substancialmente para os anos vividos com incapacidade nas taxas de prevalência padronizadas por idade em todo o mundo. A doença cardiovascular (CV) (DCV) é a principal causa de morte e anos vividos com incapacidade em todo o mundo. A co-presença de DCV e doenças bucais é, portanto, comum, e uma associação entre doenças bucais e DCV foi observada em estudos epidemiológicos.

Os mecanismos que ligam as doenças orais às DCV incluem a transferência de bactérias patogênicas orais e mediadores pró-inflamatórios para outros órgãos, desencadeando resposta imune e inflamação sistêmica e vascular. As citocinas inflamatórias circulantes podem iniciar uma resposta de fase aguda no fígado com produção de proteína C-reativa e amiloide A sérica e aumento da degradação do triptofano, que contribuem para a inflamação CV e aterosclerose. Demonstramos que níveis séricos mais elevados desses marcadores inflamatórios estão associados à presença de hipertensão e obesidade na meia-idade no Hordaland Health Study e a maior risco de DCV subsequente, independentemente de fatores de risco clínicos. No entanto, DCV e doenças bucais também compartilham muitos dos mesmos fatores de risco, incluindo hipertensão, obesidade, diabetes e tabagismo. Como a associação de doenças bucais com fatores de risco CV até agora foi demonstrada principalmente em estudos transversais, a direção dessas associações não foi determinada. Esses fatores de risco de DCV levam à inflamação CV crônica que promove a aterosclerose, bem como alterações estruturais e funcionais no coração e nas artérias (DCV pré-clínica) e são mais prejudiciais em mulheres do que em homens. Se essas condições podem impactar o desenvolvimento de doenças bucais não é totalmente explorado.

Desigualdades socioeconômicas têm sido relatadas para muitas doenças bucais. Em um estudo em indivíduos com mais de 65 anos do norte da Noruega, a periodontite grave foi mais prevalente em homens, fumantes e indivíduos com baixo nível socioeconômico (SES). Assim, sexo e NSE podem modificar a associação entre doenças bucais e DCV. Atualmente, não se sabe se a saúde CV na meia-idade, medida pela carga de fatores de risco CV, marcadores inflamatórios circulantes e SES, pode afetar a presença e a gravidade da doença oral em mulheres e homens mais tarde na vida. Também não se sabe se o microbioma oral estrutural e funcional difere pela gravidade da periodontite e pode estar associado a biomarcadores inflamatórios, fatores de risco CV e presença ou ausência de DCV pré-clínica. Finalmente, a associação entre doenças bucais e DCV pré-clínica até o momento não foi explorada em grandes estudos.

O projeto atual explorará a interface entre odontologia, microbiologia, medicina e ciências sociais em uma coorte de adultos residentes na comunidade que se aproximam da idade da aposentadoria (nascidos em 1950-1951), no Condado de Hordaland (atual Vestland). Combinaremos dados do Hordaland Oral Health Survey (HUSK-T) em andamento com os dados de três pesquisas no Hordaland Health Study longitudinal (HUSK) realizado no período de 1992-2020. Um total de 2.254 participantes foram convidados para o HUSK-T, que foi concluído em 2022 com uma taxa de participação de 63%. Os objetivos do projeto se concentrarão na interação das doenças bucais com a saúde CV:

1. Descrever as doenças bucais na coorte e sua relação com a qualidade de vida em mulheres e homens.
2. Investigue o microbioma oral estrutural e funcional em relação à gravidade da periodontite, saúde CV e biomarcadores inflamatórios sistêmicos em mulheres e homens.
3. Investigue se os fatores de risco CV, biomarcadores inflamatórios e SES na meia-idade preveem doenças bucais mais tarde na vida de mulheres e homens.
4. Explore as associações entre prevalência e gravidade de doenças bucais e DCV pré-clínica em mulheres e homens.

1.2 Questões e hipóteses de pesquisa, abordagem teórica e metodologia WP1A Saúde bucal e qualidade de vida Descreveremos o estado de saúde bucal como saúde ou doença periodontal, perda dentária e experiência de cárie (CPOD = dentes cariados+perdidos+obturados) entre os participantes do HUSK-T e testar a hipótese de que a qualidade de vida relacionada à saúde bucal está associada ao estado de saúde bucal em mulheres e homens.

Tarefa 1.1 Descrição das doenças bucais Doença periodontal A periodontite é uma doença inflamatória crônica comum caracterizada por reabsorção óssea, aprofundamento da bolsa e sangramento à sondagem. É uma doença multifatorial afetada pela interação entre microbiota subgengival, resposta do hospedeiro e fatores modificadores ambientais. Uma disbiose no biofilme dental resulta na ativação de uma resposta inflamatória do hospedeiro seguida de destruição tecidual. A destruição tecidual é em grande parte irreversível e, portanto, cumulativa ao longo da vida. Gradientes sociais são relatados entre pacientes com periodontite e são dependentes de idade e área de residência. As diferenças sexuais neste contexto não foram exploradas na Noruega.

Métodos: O exame periodontal em HUSK-T inclui avaliação de sangramento à sondagem (BOP), profundidade de sondagem periodontal (PPD) e recessão gengival (GR) em seis locais por dente para todos os dentes. PPD é registrado como a distância da gengiva marginal até a base provável da bolsa e GR como a distância da junção cimento-esmalte (CEJ) até a gengiva marginal.

O nível de anexo clínico (CAL) é calculado adicionando GR e PPD. A periodontite é considerada presente se CAL 1-2 mm interdental estiver presente em ≥ 2 dentes não adjacentes, ou CAL bucal/oral ≥3 mm com PPD > 3 mm em ≥ 2 dentes. A gravidade é agrupada em leve, moderada e grave. A saúde periodontal em um periodonto reduzido é clinicamente definida como < 10% de locais de sangramento sem bolsas de sangramento > 3 mm.

Cárie dentária e tratamento endodôntico No HUSK-T, a cárie é diagnosticada com base em achados clínicos e radiológicos e dentes obturados detectados na radiografia panorâmica. Métodos: A cárie é registrada nas superfícies dos dentes e classificada como cariada (d) de 1-5. Para cárie radicular; apenas lesões ativas são registradas.

Perda de dentes: como parte do registo do estado de saúde oral, os dentes perdidos são calculados como o número total menos o número de dentes perdidos. A periodontite e a cárie são as duas causas mais importantes de perda de dentes. Número de dentes como desfecho está fortemente associado à renda em idosos.

Tarefa 1.2. Saúde bucal autorrelatada Pouco se sabe sobre como as condições bucais afetam a qualidade de vida de mulheres e homens idosos na Noruega. Alguns estudos relataram associações entre a perda dentária e a qualidade de vida relacionada à saúde bucal (QVRS), mas a associação com a doença periodontal é menos documentada. Métodos: Dados autorreferidos relacionados ao modelo conceitual de Gilbert et al. (17) (ou seja, OHRQoL, autopercepção da saúde bucal, sintomas, acesso a serviços odontológicos e fatores sociodemográficos) são coletados por meio de questionários. Para a medição da OHRQoL, o inventário de oito itens impactos orais no desempenho diário (OIDP) provou ser apropriado como uma medida discriminativa e descritiva em estudos transversais. Anteriormente (19) usamos a escala OIDP em uma amostra nacional de adultos e descobrimos que ela é confiável e válida no contexto norueguês. Todos os oito itens estão incluídos em nosso questionário e a pontuação SC de frequência OIDP será realizada.

WP1B Microbioma oral estrutural e funcional na periodontite e relação com a saúde CV Testaremos as hipóteses de que 1) A composição do microbioma na placa subgengival varia entre participantes com periodontite grave, moderada e leve e pode estar ligada à prevalência de lipo hexacilada -bactérias produtoras de polissacarídeos (LPS); 2) A composição do microbioma varia com a presença de fatores de risco CV ou/e DCV pré-clínica em mulheres e homens.

Tarefa 1.3 Investigaremos se o microbioma oral estrutural e funcional difere pela gravidade e Tarefa da periodontite.1.4 pode estar associado a biomarcadores inflamatórios na via quinurenina-triptofano, fatores de risco CV (consulte WP2) e presença ou ausência de DCV pré-clínica (consulte WP3) em mulheres e homens.

A composição da comunidade de bactérias orais na saúde tem se mostrado bastante estável ao longo do tempo. Pesquisas sugerem que a transição da saúde para a doença pode ser atribuída a uma mudança no equilíbrio global da flora microbiana, e não ao aparecimento de bactérias individuais. Porphyromonas gingivalis, uma bactéria conhecida por ser importante para a doença periodontal humana, foi detectada em lesões ateroscleróticas, onde podem atuar como estímulos pró-aterogênicos. Além disso, camundongos suscetíveis a aterosclerose expostos a P. gingivalis desenvolveram lesões ateroscleróticas avançadas. Foi relatado que a baixa diversidade do microbioma intestinal (21) se correlaciona com maior rigidez arterial na mulher, mas, no geral, existem poucos estudos que exploraram a associação entre a composição do microbioma, fatores de risco CV e DCV pré-clínica. A função pró-inflamatória do microbioma oral na periodontite em tal cenário nunca foi investigada. O componente lipídico A do LPS na parede celular de todas as bactérias gram-negativas desencadeia a resposta imune no hospedeiro, e cinco cadeias lipídicas têm 100 vezes menos atividade inflamatória do que o lipídio A com seis cadeias lipídicas. Usando a estrutura bem conservada do lípido A, as bactérias podem ser classificadas com base no gene de codificação do lípido A que carregam. Nenhum estudo anterior relacionou as funções do Lipídeo A à doença e gravidade periodontal, nem à inflamação sistêmica, fatores de risco CV ou resultados pré-clínicos de DCV.

Métodos: A composição bacteriana será caracterizada em amostras de placa subgengival de participantes com periodontite leve, moderada e severa e de participantes saudáveis ​​(ex. 200 participantes em cada grupo de gravidade da periodontite e 400 participantes saudáveis). Para quantificação bacteriana utilizaremos qPCR para produção de DNA bacteriano, sequenciamento 16S rRNA Illumina HiSeq e sequenciamento de metagenoma reduzido (RMS) para determinação bacteriana. Para atribuir a taxonomia, usaremos o banco de dados de microbioma oral humano (www.homd.org). As sequências de metagenoma reduzidas podem ser aplicadas no modelo de anotação funcional para identificar genes que codificam os diferentes lipídios As. Os dados de saída podem então ser importados para qualquer estrutura estatística.

WP2 A Fatores de risco CV na meia-idade: impacto no estado de saúde bucal mais tarde na vida. Testaremos a hipótese de que os fatores de risco CV e os marcadores de ativação do sistema imunológico medidos na meia-idade predizem a saúde bucal mais tarde na vida e se essas associações diferem entre os sexos.

Tarefa 2.1 Explorar prospectivamente a associação dos fatores de risco CV (HUSK-2 e -3) com a presença de doenças bucais (HUSK/T) e testar se essas associações diferem entre os sexos.

Associações entre doenças bucais como periodontite, cárie e perda dentária e fatores de risco CV foram sugeridas a partir de estudos menores e meta-análises (24, 25), mas muitos deles são baseados em informações auto-relatadas. Periodontite, cárie, hipertensão e diabetes também compartilham alguns fatores de risco comuns, incluindo a obesidade. Assim, a carga de fatores de risco CV pode influenciar a saúde bucal. Estudos prospectivos, usando medidas objetivas para fatores de risco CV e saúde bucal mais tarde na vida, estão faltando e são necessários. As diferenças sexuais na prevalência de fatores de risco CV e DCV estão bem descritas, mas ainda não se sabe se existem diferenças sexuais na associação entre saúde bucal e cardiovascular.

Tarefa 2.2 Explorar vias inflamatórias subjacentes da associação de fatores de risco CV com prevalência e gravidade de doenças orais teste se a força dessas associações difere entre os sexos.

Pouco se sabe sobre as vias subjacentes que explicam as associações da saúde bucal com fatores de risco CV e DCV. Postula-se que a periodontite promove inflamação sistêmica através da ativação do sistema nervoso simpático e de células imunes. Um pequeno estudo em 30 mulheres demonstrou que a redução na neopterina sérica, um marcador de ativação de macrófagos, foi paralela à melhora da periodontite (26). A periodontite está associada ao aumento dos níveis circulatórios de proteína C reativa e citocinas pró-inflamatórias como Interleucina 1β, interleucina-6 e Fator de Necrose Tumoral-α, que estimulam o primeiro e limitado passo da via quiurênica de degradação do triptofano. O triptofano é um aminoácido essencial, catabolizado principalmente (90%) pela via das quinureninas. O aumento da conversão de triptofano em quinurenina resulta em níveis mais altos da proporção quinurenina-triptofano, que é um marcador da ativação do sistema imunológico. Relatórios anteriores do HUSK documentaram que níveis séricos mais altos de neopterina e relação quinurenina-triptofano previram risco aumentado de DCV. Recentemente, a calprotectina e o amiloide A sérico foram sugeridos como biomarcadores da gravidade da periodontite. Exploraremos se esses biomarcadores inflamatórios também predizem prospectivamente doenças orais independentemente da carga de fatores de risco CV.

WP2B Status socioeconômico (SES) e saúde bucal Nossa hipótese é que os indicadores SES na meia-idade determinam o status de saúde bucal mais tarde na vida e podem ser modificados pelo sexo Tarefa 2.3. Investigar a associação entre indicadores SES no início da vida (HUSK-1 e 2) e doenças bucais (HUSK-T) mais tarde na vida em mulheres e homens.

Dados do Instituto Norueguês de Saúde Pública documentaram que pessoas com baixa escolaridade usam serviços odontológicos com menos frequência do que suas contrapartes ricas, e as restrições financeiras foram identificadas como o principal fator que explica essas diferenças (relatório 2016/28). Como as despesas relacionadas ao tratamento odontológico em adultos são apenas parcialmente reembolsadas na Noruega e a saúde bucal se deteriora com a idade, o ônus financeiro relacionado à doença bucal aumenta em adultos mais velhos. Apesar de uma cobertura universal de saúde na Noruega, foram relatados gradientes claros de SES em relação a fatores de risco CV e DCV (https://www.fhi.no/en/op/hin/groups/social-inequalities/). Um estudo transversal realizado em Tromsø descobriu que os indicadores sociais (educação, renda e urbanização) estavam associados ao status de doença bucal, mas o papel modificador da rede social e do estado civil na associação entre NSE e saúde bucal não foi investigado. Além disso, nunca foram realizados estudos longitudinais que exploram se o SES na meia-idade está associado à doença oral 20 anos depois e modificado pelo sexo.

Materiais e Métodos Utilizaremos dados do HUSK-1-3 e do HUSK-T. Uma visão geral das informações coletadas nas pesquisas HUSK-1-3 e usadas neste WP é apresentada na Tabela 1 abaixo.

Fatores de risco CV A hipertensão é definida como PAS ≥140 mmHg e/ou PAD ≥90 mmHg medida de acordo com as diretrizes ou uso de terapia medicamentosa anti-hipertensiva (6). Altura e peso foram medidos, e o índice de massa corporal (IMC) foi calculado. As circunferências da cintura/quadril foram medidas usando um método padronizado. O diabetes é identificado como HbA1c≥48mmol/mol ou uso de terapia medicamentosa antidiabética. Informações sobre histórico médico, tabagismo e terapia medicamentosa são coletadas de questionários. Amostras de sangue sem jejum foram analisadas para lipídios séricos, glicose, HbA1c e creatinina. A cotinina sérica será medida para quantificar objetivamente o estado de tabagismo.

Medição de biomarcadores de inflamação circulante Neopterina sérica, triptofano, quinureninas, proteína C reativa de alta sensibilidade, calprotectina e amiloide A sérica serão medidos (no laboratório acadêmico BEVITAL (www.bevital.no)) em amostras de biobanco do HUSK-3 enquete. Todos eles foram medidos no HUSK-2, permitindo a avaliação do desempenho prospectivo e longitudinal.

WP3 Saúde oral: Associação com DCV pré-clínica Testaremos a hipótese de que a doença oral está associada à presença de DCV pré-clínica independentemente do sexo, fatores de risco de DCV e fatores socioeconómicos.

Tarefa 3.1 Explorar as associações de prevalência e gravidade de doenças bucais com DCV pré-clínica em mulheres e homens.

A prevalência de DCV pré-clínica aumenta quando vários fatores de risco CV se agrupam e podem ser considerados como uma medida da carga de fatores de risco CV (29). Tipos comuns de DCV pré-clínica incluem aterosclerose coronariana, rigidez arterial e hipertrofia ventricular esquerda. Os dois primeiros são mais prevalentes em homens de todas as idades, mas o último é mais comum em mulheres. A ativação imune específica do sexo tem sido implicada no desenvolvimento de DCV pré-clínica na obesidade e hipertensão. Assim, a inflamação sistêmica é importante no desenvolvimento de DCV pré-clínica. As doenças bucais podem promover DCV pré-clínica por meio de inflamação vascular sistêmica. No entanto, estudos clínicos maiores em humanos estão faltando neste campo.

Faremos o seguinte: comparar a prevalência e a gravidade da doença oral em mulheres e homens com e sem DCV pré-clínica em HUSK-T e HUSK-3, respectivamente. Subgrupos com maior prevalência e doença bucal mais grave serão identificados na análise específica por sexo.

Tarefa 3.2 Explorar se biomarcadores inflamatórios de DCV pré-clínica podem classificar doenças bucais em mulheres e homens A análise se concentrará em marcadores inflamatórios circulantes com associação documentada com DCV e periodontite em pesquisas anteriores (ver WP2). Exploraremos se os níveis de proteína C reativa de alta sensibilidade, neopterina sérica, relação quinurenina/triptofano, calprotectina e níveis séricos de amiloide A diferem entre grupos com doenças orais combinadas e DCV pré-clínica em comparação com aqueles com um ou nenhum desses distúrbios em sexo específico analisa combinando dados do HUSK-3 e HUSK-T. As análises serão ajustadas para fatores de risco CV e fatores SES documentados como preditores de doenças bucais em WP1-2.

Métodos A DCV pré-clínica será avaliada por marcadores prognósticos validados seguindo as diretrizes europeias. A ultrassonografia do coração (ecocardiografia) é usada para detecção de hipertrofia ventricular esquerda por valores de corte específicos para o sexo. As imagens de ultrassom digital do HUSK-3 são pós-processadas no laboratório central de Bergen para ecocardiografia. Avaliações apropriadas de variação intra e interobservador serão realizadas. A rigidez arterial é avaliada pelo método de última geração (velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral) por tonometria de aplanação. A aterosclerose coronariana é avaliada pelo escore de cálcio da angiotomografia computadorizada (TC) coronariana e pela presença de doença arterial coronariana obstrutiva e não obstrutiva seguindo as recomendações da American Heart Association.