Mondgezondheid bij volwassenen: sociale gradiënten en correlatie met cardiovasculaire gezondheid (HUSK)

Titel:

Mondgezondheid bij volwassenen: voorspellers, sociale gradiënten en correlatie met cardiovasculaire gezondheid bij vrouwen en mannen. Datum: 24.02.2023

1. Uitmuntendheid 1.1 State of the art, kennisbehoeften en projectdoelstellingen Niet-overdraagbare ziekten (NCD) komen wereldwijd steeds vaker voor als gevolg van veroudering, verfijnde diëten en sedentaire levensstijl. Twee van de meest voorkomende niet-overdraagbare aandoeningen bij mensen, cariës en parodontitis (hier mondziekten genoemd), dragen substantieel bij aan het aantal jaren met een handicap in naar leeftijd gestandaardiseerde prevalentiecijfers wereldwijd. Cardiovasculaire (CV) ziekte (HVZ) is wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak en het aantal geleefde jaren met een handicap. Gelijktijdige aanwezigheid van hart- en vaatziekten en mondziekten komt daarom vaak voor, en in epidemiologische studies is een verband tussen mondziekten en hart- en vaatziekten waargenomen.

Mechanismen die orale ziekten in verband brengen met HVZ omvatten de overdracht van orale pathogene bacteriën en pro-inflammatoire mediatoren naar andere organen die een immuunrespons en systemische en vasculaire ontsteking teweegbrengen. Circulerende inflammatoire cytokines kunnen een acute fase-respons in de lever initiëren met productie van C-reactief proteïne en serumamyloïde A en verhoogde tryptofaanafbraak, die bijdragen aan CV-ontsteking en atherosclerose. We hebben aangetoond dat hogere serumspiegels van deze ontstekingsmarkers geassocieerd zijn met de aanwezigheid van hypertensie en obesitas op middelbare leeftijd in de Hordaland Health Study, en met een hoger risico op daaropvolgende HVZ, onafhankelijk van klinische risicofactoren. Hart- en vaatziekten en mondziekten delen echter ook veel van dezelfde risicofactoren, waaronder hypertensie, obesitas, diabetes en roken. Aangezien de associatie van orale ziekte met CV risicofactoren tot nu toe meestal is aangetoond in cross-sectionele studies, is de richting van deze associaties niet vastgesteld. Deze CVD-risicofactoren leiden tot chronische CV-ontsteking die atherosclerose bevordert, evenals structurele en functionele veranderingen in het hart en de slagaders (preklinische CVD) en zijn allemaal schadelijker bij vrouwen dan bij mannen. Of deze aandoeningen de ontwikkeling van mondziekten kunnen beïnvloeden, is niet volledig onderzocht.

Sociaal-economische ongelijkheden zijn gemeld voor veel orale aandoeningen. In een onderzoek onder proefpersonen ouder dan 65 jaar uit Noord-Noorwegen, kwam ernstige parodontitis vaker voor bij mannen, rokers en proefpersonen met een lage sociaaleconomische status (SES). Geslacht en SES kunnen dus de associatie tussen mondziekten en HVZ wijzigen. Het is op dit moment niet bekend of CV gezondheid op middelbare leeftijd, gemeten aan de hand van CV risicofactorbelasting, circulerende ontstekingsmarkers en SES, de aanwezigheid en ernst van mondaandoeningen bij vrouwen en mannen later in het leven kan beïnvloeden. Het is ook niet bekend of het structurele en functionele orale microbioom verschillen in ernst van parodontitis en geassocieerd kunnen zijn met inflammatoire biomarkers, CV risicofactoren en aan- of afwezigheid van preklinische CVD. Ten slotte is het verband tussen mondziekten en preklinische HVZ tot op heden niet onderzocht in grote studies.

Het huidige project onderzoekt de interface tussen tandheelkunde, microbiologie, geneeskunde en sociale wetenschappen in een cohort van thuiswonende volwassenen die de pensioengerechtigde leeftijd naderen (geboren in 1950-1951), in Hordaland County (nu Vestland). We zullen gegevens van de lopende Hordaland Oral Health Survey (HUSK-T) combineren met hun gegevens van drie onderzoeken in de longitudinale Hordaland Health Study (HUSK) uitgevoerd in de periode 1992-2020. In totaal werden 2254 deelnemers uitgenodigd voor HUSK-T, dat in 2022 werd voltooid met een deelnamepercentage van 63%. De doelstellingen van het project zullen zich richten op de interactie van mondziekten met CV gezondheid:

1. Beschrijf mondziekten in het cohort en hun relatie met de kwaliteit van leven bij vrouwen en mannen.
2. Onderzoek het structurele en functionele orale microbioom in relatie tot de ernst van parodontitis, CV gezondheid en systemische inflammatoire biomarkers bij vrouwen en mannen.
3. Onderzoeken of CV risicofactoren, inflammatoire biomarkers en SES op middelbare leeftijd orale ziekte later in het leven voorspellen bij vrouwen en mannen.
4. Onderzoek de verbanden tussen de prevalentie en ernst van orale ziekten en preklinische HVZ bij vrouwen en mannen.

1.2 Onderzoeksvragen en hypothesen, theoretische benadering en methodologie WP1A Mondgezondheid en kwaliteit van leven We beschrijven de mondgezondheidsstatus als parodontale gezondheid of ziekte, tandverlies en cariëservaring (DMFT= rotte + gemiste + gevulde tanden) onder deelnemers aan HUSK-T en test de hypothese dat de mondgezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven geassocieerd is met de mondgezondheidsstatus bij vrouwen en mannen.

Taak 1.1 Beschrijving van mondaandoeningen Parodontitis Parodontitis is een veel voorkomende chronische ontstekingsziekte die wordt gekenmerkt door botresorptie, verdieping van de pocket en bloeding bij sonderen. Het is een multifactoriële ziekte die wordt beïnvloed door interactie tussen subgingivale microbiota, gastheerrespons en omgevingsmodificerende factoren. Een dysbiose in de tandbiofilm resulteert in activering van een inflammatoire gastheerreactie gevolgd door weefselvernietiging. De weefselvernietiging is grotendeels onomkeerbaar en daarom cumulatief gedurende het hele leven. Sociale gradiënten worden gerapporteerd onder parodontitispatiënten en ze zijn afhankelijk van leeftijd en woonplaats. Sekseverschillen in deze context zijn in Noorwegen niet onderzocht.

Methoden: Parodontaal onderzoek bij HUSK-T omvat beoordeling van bloeding bij sonderen (BOP), parodontale sondediepte (PPD) en tandvleesrecessie (GR) op zes plaatsen per tand voor alle tanden. PPD wordt geregistreerd als de afstand van de marginale gingiva tot de vermoedelijke basis van de pocket en GR als de afstand van de glazuurcementverbinding (CEJ) tot de marginale gingiva.

Klinisch hechtingsniveau (CAL) wordt berekend door toevoeging van GR en PPD. Parodontitis wordt als aanwezig beschouwd als interdentale CAL 1-2 mm aanwezig is bij ≥ 2 niet-aangrenzende tanden, of buccale/orale CAL ≥ 3 mm met PPD > 3 mm bij ≥ 2 tanden. De ernst is gegroepeerd in licht, matig en ernstig. Parodontale gezondheid in een gereduceerd parodontium wordt klinisch gedefinieerd als < 10% bloedingsplaatsen zonder bloedingspockets > 3 mm.

Tandcariës en endodontische behandeling Bij HUSK-T wordt cariës gediagnosticeerd op basis van klinische en radiologische bevindingen en op de panoramische röntgenfoto gedetecteerde wortelgevulde tanden. Methoden: Cariës wordt geregistreerd op tandoppervlakken en geclassificeerd als vervallen (d) van 1-5. Voor wortelcariës; alleen actieve laesies worden geregistreerd.

Tandverlies: als onderdeel van de registratie van de mondgezondheid worden gemiste tanden berekend als het totaal aantal min het aantal verloren tanden. Parodontitis en cariës zijn de twee belangrijkste oorzaken van tandverlies. Het aantal tanden als uitkomst hangt sterk samen met het inkomen bij oudere volwassenen.

Taak 1.2. Zelfgerapporteerde mondgezondheid Er is weinig bekend over de invloed van mondaandoeningen op de levenskwaliteit van oudere vrouwen en mannen in Noorwegen. Sommige studies hebben associaties gerapporteerd tussen tandverlies en mondgezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (OHRQoL), maar de associatie met parodontitis is minder gedocumenteerd. Methoden: zelfgerapporteerde gegevens met betrekking tot het conceptuele model van Gilbert et al. (17) (d.w.z. OHRQoL, ervaren mondgezondheid, symptomen, toegang tot tandheelkundige zorgdiensten en sociaal-demografische factoren) worden verzameld door middel van vragenlijsten. Voor het meten van OHRQoL is de orale impact van acht items op de inventaris van dagelijkse prestaties (OIDP) geschikt gebleken als discriminerende en beschrijvende maatstaf in cross-sectionele studies. We hebben eerder (19) de OIDP-schaal gebruikt in een nationale steekproef van volwassenen en vonden deze betrouwbaar en valide in de Noorse context. Alle acht items zijn opgenomen in onze vragenlijst en de OIDP-frequentie SC-score zal worden uitgevoerd.

WP1B Structureel en functioneel oraal microbioom bij parodontitis en relatie met CV gezondheid We zullen de hypothesen testen dat 1) De samenstelling van het microbioom in subgingivale plaque varieert tussen deelnemers met ernstige, matige en milde parodontitis en kan worden gekoppeld aan de prevalentie van hexa-acylated lipo -polysaccharide (LPS) producerende bacteriën; 2) De samenstelling van het microbioom varieert met de aanwezigheid van CV risicofactoren of/en preklinische CVD bij vrouwen en mannen.

Taak 1.3 We zullen onderzoeken of het structurele en functionele orale microbioom verschillen naar ernst van parodontitis en Taak.1.4 kan worden geassocieerd met inflammatoire biomarkers in de kynurenine-tryptofaanroute, CV risicofactoren (zie WP2) en aan- of afwezigheid van preklinische CVD (zie WP3) bij vrouwen en mannen.

De samenstelling van de orale bacteriegemeenschap in gezondheid blijkt in de loop van de tijd redelijk stabiel te zijn. Onderzoek heeft gesuggereerd dat de overgang van gezondheid naar ziekte eerder kan worden toegeschreven aan een verschuiving in het globale evenwicht van de microbiële flora dan aan het verschijnen van individuele bacteriën. Porphyromonas gingivalis, een bacterie waarvan bekend is dat deze belangrijk is voor parodontitis bij de mens, is aangetroffen in atherosclerotische laesies, waar ze kunnen werken als pro-atherogene stimuli. Verder ontwikkelden atherosclerotisch gevoelige muizen die werden blootgesteld aan P. gingivalis geavanceerde atherosclerotische laesies. Er is gemeld dat een lage darm (21) microbioomdiversiteit correleert met hogere arteriële stijfheid bij vrouwen, maar over het algemeen zijn er zeer weinig studies die de associatie tussen microbioomsamenstelling, CV risicofactoren en preklinische CVD hebben onderzocht. De pro-inflammatoire functie van het orale microbioom bij parodontitis in een dergelijke setting is nooit onderzocht. De lipide A-component van LPS in de celwand van alle gramnegatieve bacteriën triggert de immuunrespons in de gastheer, en vijf lipideketens hebben 100 keer minder ontstekingsactiviteit dan de lipide A met zes lipideketens. Met behulp van de goed geconserveerde lipide A-structuur kunnen de bacteriën worden geclassificeerd op basis van het voor lipide A coderende gen dat ze dragen. Geen eerdere studies hebben Lipid A-functies gekoppeld aan parodontitis en ernst, noch aan systemische ontsteking, CV risicofactoren of preklinische CVD uitkomsten.

Methoden: Bacteriële samenstelling zal worden gekarakteriseerd in subgingivale plaquemonsters van deelnemers met milde, matige en ernstige parodontitis en van gezonde deelnemers (bijv. 200 deelnemers in elke parodontitis-ernstgroep en 400 gezonde deelnemers). Voor bacteriële kwantificering zullen we qPCR gebruiken voor bacteriële DNA-opbrengst, 16S rRNA Illumina HiSeq-sequencing en gereduceerde metagenoomsequencing (RMS) voor bacteriële bepaling. Om taxonomie toe te wijzen zullen we de Human Oral Microbiome Database (www.homd.org) gebruiken. De gereduceerde metagenoomsequenties kunnen worden toegepast in het functionele annotatiemodel om genen te identificeren die coderen voor de verschillende lipide As. De outputgegevens kunnen vervolgens in elk statistisch raamwerk worden geïmporteerd.

WP2 A CV risicofactoren op middelbare leeftijd: impact op mondgezondheidsstatus op latere leeftijd. We zullen de hypothese testen dat CV risicofactoren en markers van activering van het immuunsysteem, gemeten op middelbare leeftijd, de mondgezondheid op latere leeftijd voorspellen, en of deze associaties verschillen tussen geslachten.

Taak 2.1 Onderzoek prospectief de associatie van CV risicofactoren (HUSK-2 en -3) met de aanwezigheid van orale aandoeningen (HUSK/T) en test of deze associaties verschillen tussen geslachten.

Associaties tussen mondziekten zoals parodontitis, cariës en tandverlies en CV risicofactoren zijn gesuggereerd uit kleinere studies en meta-analyses (24, 25), maar veel ervan zijn gebaseerd op zelfgerapporteerde informatie. Parodontitis, cariës, hypertensie en diabetes delen ook enkele gemeenschappelijke risicofactoren, waaronder obesitas. De belasting van CV risicofactoren kan dus de mondgezondheid beïnvloeden. Prospectieve studies, die gebruik maken van objectieve maatstaven voor CV risicofactoren en mondgezondheid op latere leeftijd, ontbreken en zijn gerechtvaardigd. Sekseverschillen in de prevalentie van CV risicofactoren en CVD zijn goed beschreven, maar het blijft onbekend of er sekseverschillen bestaan ​​in de associatie tussen orale en CV gezondheid.

Taak 2.2 Onderzoek onderliggende ontstekingsroutes van de associatie van CV risicofactoren met prevalentie en ernst van orale aandoeningen test of de sterkte van deze associaties verschilt tussen geslachten.

Er is weinig bekend over onderliggende mechanismen die de associaties van mondgezondheid met CV risicofactoren en CVD verklaren. Er is verondersteld dat parodontitis systemische ontsteking bevordert door activering van het sympathische zenuwstelsel en immuuncellen. Een kleine studie bij 30 vrouwen toonde aan dat vermindering van serumneopterine, een marker van macrofaagactivering, gepaard ging met verbetering van parodontitis (26). Parodontitis wordt in verband gebracht met verhoogde niveaus van C-reactief proteïne in de bloedsomloop en pro-inflammatoire cytokines zoals interleukine 1β, interleukine-6 ​​en tumornecrosefactor-α, die allemaal de eerste en snelheidsbeperkende stap van de kynurenische route van tryptofaanafbraak stimuleren. Tryptofaan is een essentieel aminozuur, voornamelijk gekataboliseerd (90%) via de kynurenineroute. Verhoogde omzetting van tryptofaan in kynurenine resulteert in hogere niveaus van de kynurenine-tryptofaanverhouding, wat een marker is van activering van het immuunsysteem. Eerdere rapporten van HUSK hebben gedocumenteerd dat hogere serumspiegels van neopterine en kynurenine-tryptofaanverhouding beide een verhoogd risico op HVZ voorspelden. Onlangs zijn calprotectine en serumamyloïde A voorgesteld als biomarkers voor de ernst van parodontitis. We zullen onderzoeken of deze inflammatoire biomarkers ook prospectief orale ziekten voorspellen, onafhankelijk van de belasting van CV risicofactoren.

WP2B Sociaal-economische status (SES) en mondgezondheid We veronderstellen dat SES-indicatoren op middelbare leeftijd de mondgezondheidsstatus later in het leven bepalen en kunnen worden aangepast door geslacht Taak 2.3. Onderzoek het verband tussen SES-indicatoren eerder in het leven (HUSK-1 en 2) en orale aandoeningen (HUSK-T) later in het leven bij vrouwen en mannen.

Gegevens van het Noorse Instituut voor Volksgezondheid hebben gedocumenteerd dat mensen met een lage opleiding minder vaak gebruik maken van tandheelkundige diensten dan hun welvarende tegenhangers, en financiële beperkingen werden geïdentificeerd als de belangrijkste factor die deze verschillen verklaart (rapport 2016/28). Aangezien kosten in verband met tandheelkundige behandelingen bij volwassenen in Noorwegen slechts gedeeltelijk worden vergoed en de mondgezondheid verslechtert met de leeftijd, neemt de financiële last in verband met mondaandoeningen bij oudere volwassenen toe. Ondanks een universele gezondheidsdekking in Noorwegen, zijn er duidelijke SES-gradiënten gerapporteerd met betrekking tot CVD en CV risicofactoren (https://www.fhi.no/en/op/hin/groups/social-inequalities/). Uit een cross-sectioneel onderzoek in Tromsø bleek dat sociale indicatoren (opleiding, inkomen en verstedelijking) verband hielden met mondziekte, maar de veranderende rol van sociaal netwerk en burgerlijke staat in het verband tussen SES en mondgezondheid werd niet onderzocht. Bovendien zijn er nooit longitudinale onderzoeken uitgevoerd die onderzoeken of SES op middelbare leeftijd 20 jaar later wordt geassocieerd met orale ziekte en wordt gewijzigd door geslacht.

Materialen en methoden We gebruiken gegevens van de HUSK-1-3 en van HUSK-T. Een overzicht van de informatie die is verzameld in HUSK-1-3-enquêtes en die in dit WP is gebruikt, wordt weergegeven in tabel 1 hieronder.

CV risicofactoren Hypertensie wordt gedefinieerd als SBP ≥140 mmHg en/of DBP ≥90 mmHg gemeten in overeenstemming met richtlijnen of gebruik van antihypertensiva (6). Lengte en gewicht werden gemeten en de body mass index (BMI) werd berekend. De taille-/heupomtrek werd gemeten volgens een gestandaardiseerde methode. Diabetes wordt geïdentificeerd als HbA1c ≥ 48 mmol/mol of gebruik van antidiabetica. Informatie over medische geschiedenis, rookgewoonten en medicamenteuze therapie wordt verzameld via vragenlijsten. Niet-nuchtere bloedmonsters werden geanalyseerd op serumlipiden, glucose, HbA1c en creatinine. Serum cotinine zal worden gemeten om de rookstatus objectief te kwantificeren.

Meting van circulerende ontstekingsbiomarkers Serumneopterine, tryptofaan, kynurenines, hooggevoelig C-reactief proteïne, calprotectine en serumamyloïde A zullen worden gemeten (in het BEVITAL academisch laboratorium (www.bevital.no)) in biobankmonsters van de HUSK-3 vragenlijst. Deze zijn allemaal gemeten in de HUSK-2, waardoor zowel prospectieve als longitudinale prestaties kunnen worden beoordeeld.

WP3 Mondgezondheid: Associatie met preklinische HVZ We zullen de hypothese testen dat orale ziekte geassocieerd is met de aanwezigheid van preklinische HVZ onafhankelijk van geslacht, HVZ risicofactoren en socio-economische factoren.

Taak 3.1 Onderzoek de associaties tussen prevalentie en ernst van mondziekten met preklinische HVZ bij vrouwen en mannen.

Prevalentie van preklinische HVZ neemt toe wanneer verschillende CV risicofactoren clusteren en kan worden beschouwd als een maat voor de belasting van CV risicofactoren (29). Veelvoorkomende vormen van preklinische HVZ zijn onder meer coronaire atherosclerose, arteriële stijfheid en linkerventrikelhypertrofie. De twee eerste komen meer voor bij mannen van alle leeftijden, maar de laatste komt vaker voor bij vrouwen. Geslachtsspecifieke immuunactivering is betrokken bij de ontwikkeling van preklinische HVZ bij obesitas en hypertensie. Aldus is systemische ontsteking belangrijk bij de ontwikkeling van preklinische HVZ. Mondziekten kunnen preklinische HVZ bevorderen door systemische vasculaire ontsteking. Grotere klinische studies bij mensen ontbreken echter op dit gebied.

We gaan het volgende doen: de prevalentie en ernst van mondziekten vergelijken bij vrouwen en mannen met en zonder preklinische HVZ in respectievelijk HUSK-T en HUSK-3. Subgroepen met een hogere prevalentie en ernstigere orale aandoeningen zullen worden geïdentificeerd in seksespecifieke analyse.

Taak 3.2 Onderzoeken of inflammatoire biomarkers van preklinische HVZ mondaandoeningen bij vrouwen en mannen kunnen classificeren De analyse zal zich richten op circulerende inflammatoire markers met gedocumenteerde associatie met HVZ en parodontitis in eerder onderzoek (zie WP2). We zullen onderzoeken of hooggevoelige C-reactieve proteïne, serumneopterine, kynurenine/tryptofaan-ratio, calprotectine en serumamyloïde A-spiegels verschillen tussen groepen met gecombineerde orale aandoeningen en preklinische CVD in vergelijking met groepen met één of geen van deze stoornissen in geslachtsspecifieke aandoeningen. analyses waarbij gegevens van de HUSK-3 en HUSK-T worden gecombineerd. Analyses zullen worden aangepast voor CV risicofactoren en SES-factoren gedocumenteerd als voorspellers van mondziekten in WP1-2.

Methoden Preklinische CVD zal worden beoordeeld door middel van gevalideerde prognostische markers volgens de Europese richtlijnen. Echografie van het hart (echocardiografie) wordt gebruikt voor de detectie van linkerventrikelhypertrofie door geslachtsspecifieke afkapwaarden. Digitale echografiebeelden van HUSK-3 worden nabewerkt in het kernlaboratorium van Bergen voor echocardiografie. Passende intra- en interobserver-variatiebeoordelingen zullen worden uitgevoerd. Arteriële stijfheid wordt beoordeeld met behulp van de modernste methode (halsslagader-femorale pulsgolfsnelheid) met behulp van aplanatietonometrie. Coronaire atherosclerose wordt beoordeeld door coronaire computertomografie (CT) angiografie calciumscore en aanwezigheid van obstructieve en niet-obstructieve coronaire hartziekte volgens de aanbevelingen van de American Heart Association.