Zdrowie jamy ustnej u dorosłych: gradienty społeczne i korelacja ze zdrowiem układu krążenia (HUSK)

Tytuł:

Zdrowie jamy ustnej u dorosłych: predyktory, gradienty społeczne i korelacja ze zdrowiem układu krążenia u kobiet i mężczyzn. Data: 24.02.2023

1. Doskonałość 1.1 Aktualny stan wiedzy, potrzeby w zakresie wiedzy i cele projektu Choroby niezakaźne (NCD) stają się coraz częstsze na całym świecie z powodu starzenia się, wyrafinowanej diety i siedzącego trybu życia. Dwie z najczęstszych chorób niezakaźnych u ludzi, próchnica i zapalenie przyzębia (nazywane tu chorobami jamy ustnej), znacząco przyczyniają się do liczby lat życia z niepełnosprawnością w standaryzowanych wiekowo wskaźnikach rozpowszechnienia na całym świecie. Choroby sercowo-naczyniowe (CV) są główną przyczyną zgonów i lat przeżytych z niepełnosprawnością na całym świecie. Współwystępowanie chorób układu krążenia i chorób jamy ustnej jest zatem powszechne, aw badaniach epidemiologicznych zaobserwowano związek między chorobami jamy ustnej a chorobami układu krążenia.

Mechanizmy łączące choroby jamy ustnej z CVD obejmują przenoszenie bakterii patogennych jamy ustnej i mediatorów prozapalnych do innych narządów wyzwalających odpowiedź immunologiczną oraz ogólnoustrojowe i naczyniowe zapalenie. Krążące cytokiny zapalne mogą inicjować odpowiedź ostrej fazy w wątrobie z produkcją białka C-reaktywnego i amyloidu A w surowicy oraz zwiększoną degradacją tryptofanu, które przyczyniają się do zapalenia CV i miażdżycy. W badaniu Hordaland Health Study wykazaliśmy, że wyższe poziomy tych markerów stanu zapalnego w surowicy są związane z występowaniem nadciśnienia tętniczego i otyłości w wieku średnim oraz z wyższym ryzykiem późniejszej choroby sercowo-naczyniowej, niezależnie od klinicznych czynników ryzyka. Jednak choroby sercowo-naczyniowe i choroby jamy ustnej również mają te same czynniki ryzyka, w tym nadciśnienie, otyłość, cukrzycę i palenie. Ponieważ związek chorób jamy ustnej z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego wykazano dotychczas głównie w badaniach przekrojowych, kierunek tych związków nie został ustalony. Te czynniki ryzyka CVD prowadzą do przewlekłego zapalenia CV, które sprzyja miażdżycy tętnic oraz zmianom strukturalnym i czynnościowym serca i tętnic (przedkliniczne CVD) i wszystkie są bardziej szkodliwe u kobiet niż u mężczyzn. To, czy warunki te mogą wpływać na rozwój chorób jamy ustnej, nie zostało w pełni zbadane.

W przypadku wielu chorób jamy ustnej odnotowano nierówności społeczno-ekonomiczne. W badaniu przeprowadzonym na osobach w wieku powyżej 65 lat z północnej Norwegii ciężkie zapalenie przyzębia występowało częściej u mężczyzn, palaczy i osób o niskim statusie społeczno-ekonomicznym (SES). Zatem płeć i SES mogą modyfikować związek między chorobami jamy ustnej a CVD. Obecnie nie wiadomo, czy stan układu sercowo-naczyniowego w średnim wieku, mierzony obciążeniem czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, krążącymi markerami stanu zapalnego i SES, może wpływać na występowanie i nasilenie chorób jamy ustnej u kobiet i mężczyzn w późniejszym życiu. Nie wiadomo również, czy strukturalny i funkcjonalny mikrobiom jamy ustnej różni się w zależności od ciężkości zapalenia przyzębia i czy może być związany z biomarkerami stanu zapalnego, czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego oraz obecnością lub brakiem przedklinicznej choroby sercowo-naczyniowej. Wreszcie, związek między chorobami jamy ustnej a przedklinicznymi chorobami układu krążenia nie został dotychczas zbadany w dużych badaniach.

Bieżący projekt będzie badał powiązania między odontologią, mikrobiologią, medycyną i naukami społecznymi w kohorcie dorosłych mieszkańców społeczności zbliżających się do wieku emerytalnego (urodzonych w latach 1950-1951) w hrabstwie Hordaland (obecnie Vestland). Połączymy dane z trwającego Hordaland Oral Health Survey (HUSK-T) z ich danymi z trzech ankiet w longitudinal Hordaland Health Study (HUSK) przeprowadzonych w latach 1992-2020. W sumie 2254 uczestników zostało zaproszonych do HUSK-T, który został zakończony w 2022 roku przy wskaźniku uczestnictwa na poziomie 63%. Cele projektu skupią się na interakcji chorób jamy ustnej ze zdrowiem układu krążenia:

1. Scharakteryzuj choroby jamy ustnej w kohorcie i ich związek z jakością życia kobiet i mężczyzn.
2. Zbadaj strukturalny i funkcjonalny mikrobiom jamy ustnej w odniesieniu do nasilenia zapalenia przyzębia, stanu układu sercowo-naczyniowego i ogólnoustrojowych biomarkerów zapalnych u kobiet i mężczyzn.
3. Zbadanie, czy czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, biomarkery stanu zapalnego i SES w średnim wieku pozwalają przewidywać choroby jamy ustnej w późniejszym życiu u kobiet i mężczyzn.
4. Zbadaj powiązania między występowaniem i ciężkością chorób jamy ustnej a przedklinicznymi chorobami układu krążenia u kobiet i mężczyzn.

1.2 Pytania i hipotezy badawcze, podejście teoretyczne i metodologia WP1A Zdrowie jamy ustnej i jakość życia Opiszemy stan zdrowia jamy ustnej jako stan zdrowia lub choroby przyzębia, utratę zębów i doświadczenie próchnicy (DMFT = zepsute + brakujące + wypełnione zęby) wśród uczestników HUSK-T i przetestować hipotezę, że jakość życia związana ze zdrowiem jamy ustnej jest związana ze stanem zdrowia jamy ustnej u kobiet i mężczyzn.

Zadanie 1.1 Opis chorób jamy ustnej Choroby przyzębia Zapalenie przyzębia jest częstą przewlekłą chorobą zapalną charakteryzującą się resorpcją kości, pogłębieniem kieszonki i krwawieniem podczas zgłębnika. Jest to choroba wieloczynnikowa, na którą wpływa interakcja między mikroflorą poddziąsłową, reakcją gospodarza i czynnikami modyfikującymi środowisko. Dysbioza w biofilmie zęba powoduje aktywację odpowiedzi zapalnej gospodarza, po której następuje zniszczenie tkanki. Zniszczenie tkanki jest w dużej mierze nieodwracalne, a zatem kumuluje się przez całe życie. Wśród pacjentów z zapaleniem przyzębia obserwuje się gradienty społeczne, które są zależne od wieku i miejsca zamieszkania. Różnice płci w tym kontekście nie zostały zbadane w Norwegii.

Metody: Badanie periodontologiczne w łusce-T obejmuje ocenę krwawienia przy sondowaniu (BOP), głębokości sondowania przyzębia (PPD) oraz recesji dziąseł (GR) w sześciu miejscach na ząb dla wszystkich zębów. PPD rejestruje się jako odległość od dziąsła brzeżnego do prawdopodobnej podstawy kieszonki, a GR jako odległość od połączenia cementu szkliwa (CEJ) do dziąsła brzeżnego.

Kliniczny poziom przywiązania (CAL) oblicza się, dodając GR i PPD. Zapalenie przyzębia uważa się za obecne, jeśli międzyzębowe CAL 1-2 mm jest obecne na ≥ 2 niesąsiadujących ze sobą zębach lub policzkowe/ustne CAL ≥ 3 mm z PPD > 3 mm na ≥ 2 zębach. Nasilenie jest podzielone na łagodne, umiarkowane i ciężkie. Zdrowie przyzębia w przypadku zredukowanego przyzębia klinicznie definiuje się jako <10% miejsc krwawienia bez kieszonek krwawiących > 3 mm.

Próchnica zębów i leczenie endodontyczne W HUSK-T próchnicę diagnozuje się na podstawie obrazu klinicznego i radiologicznego oraz zębów wypełnionych korzeniami wykrytych na zdjęciu panoramicznym. Metody: Próchnica jest rejestrowana na powierzchniach zębów i klasyfikowana jako próchnica (d) od 1-5. Na próchnicę korzeni; rejestrowane są tylko aktywne zmiany.

Utrata zębów: w ramach rejestracji stanu zdrowia jamy ustnej braki w uzębieniu są obliczane jako suma utraconych zębów pomniejszona o liczbę utraconych zębów. Zapalenie przyzębia i próchnica to dwie najważniejsze przyczyny utraty zębów. Liczba zębów jako wynik jest silnie związana z dochodami osób starszych.

Zadanie 1.2. Samodzielna ocena stanu zdrowia jamy ustnej Niewiele wiadomo o tym, jak stan jamy ustnej wpływa na jakość życia starszych kobiet i mężczyzn w Norwegii. Niektóre badania wykazały związek między utratą zębów a jakością życia związaną ze zdrowiem jamy ustnej (OHRQoL), ale związek z chorobami przyzębia jest mniej udokumentowany. Metody: Dane zgłaszane przez samych siebie związane z modelem konceptualnym Gilberta i in. (17) (tj. OHRQoL, samoocena zdrowia jamy ustnej, objawy, dostęp do usług opieki stomatologicznej oraz czynniki społeczno-demograficzne) są zbierane za pomocą kwestionariuszy. Do pomiaru OHRQoL ośmiopunktowy kwestionariusz wpływów ustnych na dzienne wyniki (OIDP) okazał się odpowiedni jako miara dyskryminacyjna i opisowa w badaniach przekrojowych. Wcześniej (19) używaliśmy skali OIDP na krajowej próbie dorosłych i stwierdziliśmy, że jest ona wiarygodna i ważna w kontekście norweskim. Wszystkie osiem pozycji jest zawartych w naszym kwestionariuszu i zostanie przeprowadzona ocena SC częstotliwości OIDP.

WP1B Strukturalny i funkcjonalny mikrobiom jamy ustnej w zapaleniu przyzębia i związek ze zdrowiem układu sercowo-naczyniowego Przetestujemy hipotezy, że 1) Skład mikrobiomu w płytce poddziąsłowej różni się między uczestnikami z ciężkim, umiarkowanym i łagodnym zapaleniem przyzębia i może być powiązany z występowaniem heksa-acylowanej lipo -bakterie produkujące polisacharydy (LPS); 2) Skład mikrobiomu różni się w zależności od obecności czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i/lub przedklinicznej choroby sercowo-naczyniowej u kobiet i mężczyzn.

Zadanie 1.3 Zbadamy, czy strukturalny i funkcjonalny mikrobiom jamy ustnej różni się w zależności od stopnia nasilenia zapalenia przyzębia i Zadania 1.4 można powiązać z biomarkerami stanu zapalnego w szlaku kinurenina-tryptofan, czynnikami ryzyka CV (patrz WP2) oraz obecnością lub brakiem przedklinicznych CVD (patrz WP3) u kobiet i mężczyzn.

Stwierdzono, że skład społeczności bakteryjnej jamy ustnej w stanie zdrowia jest raczej stabilny w czasie. Badania sugerują, że przejście od zdrowia do choroby można przypisać przesunięciu w globalnej równowadze flory bakteryjnej, a nie pojawieniu się poszczególnych bakterii. Porphyromonas gingivalis, bakteria, o której wiadomo, że jest ważna dla chorób przyzębia u ludzi, została wykryta w zmianach miażdżycowych, gdzie może działać jako bodziec promiażdżycowy. Ponadto u myszy podatnych na miażdżycę tętnic wystawionych na działanie P. gingivalis rozwinęły się zaawansowane zmiany miażdżycowe. Donoszono, że niska różnorodność mikrobiomu jelitowego (21) koreluje z większą sztywnością tętnic u kobiet, ale ogólnie istnieje bardzo niewiele badań, w których badano związek między składem mikrobiomu, czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i przedklinicznymi chorobami sercowo-naczyniowymi. Nigdy nie badano prozapalnej funkcji mikrobiomu jamy ustnej w zapaleniu przyzębia w takich warunkach. Lipid A będący składnikiem LPS w ścianie komórkowej wszystkich bakterii Gram-ujemnych wyzwala odpowiedź immunologiczną u gospodarza, a pięć łańcuchów lipidowych ma 100-krotnie mniejszą aktywność zapalną niż lipid A z sześcioma łańcuchami lipidowymi. Korzystając z dobrze zachowanej struktury lipidu A, bakterie można sklasyfikować na podstawie tego, który gen kodujący lipid A niosą. Żadne wcześniejsze badania nie powiązały funkcji lipidu A z chorobą przyzębia i jej ciężkością, ani z ogólnoustrojowym stanem zapalnym, czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub przedklinicznymi wynikami CVD.

Metody: Skład bakteryjny zostanie scharakteryzowany w próbkach płytki poddziąsłowej od uczestników z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zapaleniem przyzębia oraz od zdrowych uczestników (np. 200 uczestników w każdej grupie nasilenia zapalenia przyzębia i 400 zdrowych uczestników). Do ilościowego oznaczania bakterii użyjemy qPCR do uzyskania bakteryjnego DNA, sekwencjonowania 16S rRNA Illumina HiSeq i sekwencjonowania zredukowanego metagenomu (RMS) do oznaczania bakterii. Aby przypisać taksonomię, użyjemy Bazy Danych Ludzkiego Mikrobiomu Jamy Ustnej (www.homd.org). Zredukowane sekwencje metagenomu można zastosować w funkcjonalnym modelu adnotacji, aby zidentyfikować geny, które kodują różne lipidy As. Dane wyjściowe można następnie zaimportować do dowolnej struktury statystycznej.

WP2 A Czynniki ryzyka CV w średnim wieku: wpływ na stan zdrowia jamy ustnej w późniejszym życiu. Przetestujemy hipotezę, że czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i markery aktywacji układu odpornościowego mierzone w średnim wieku przewidują stan zdrowia jamy ustnej w późniejszym życiu oraz czy te powiązania różnią się między płciami.

Zadanie 2.1 Prospektywne zbadanie związku czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (HUSK-2 i -3) z obecnością chorób jamy ustnej (HUSK/T) i sprawdzenie, czy te związki różnią się między płciami.

W mniejszych badaniach i metaanalizach sugerowano powiązania między chorobami jamy ustnej, takimi jak zapalenie przyzębia, próchnica i utrata zębów, a czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (24, 25), ale wiele z nich opiera się na informacjach zgłaszanych przez samych pacjentów. Zapalenie przyzębia, próchnica, nadciśnienie i cukrzyca również mają wspólne czynniki ryzyka, w tym otyłość. Zatem obciążenie czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego może wpływać na stan zdrowia jamy ustnej. Brakuje badań prospektywnych, wykorzystujących obiektywne pomiary czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i zdrowia jamy ustnej w późniejszym okresie życia, a są one uzasadnione. Różnice płci w częstości występowania czynników ryzyka CV i CVD są dobrze opisane, ale nie wiadomo, czy istnieją różnice między płciami w związku między zdrowiem jamy ustnej i układu sercowo-naczyniowego.

Zadanie 2.2 Zbadanie leżących u podstaw szlaków zapalnych związku czynników ryzyka sercowo-naczyniowego z częstością występowania i ciężkością chorób jamy ustnej, sprawdź, czy siła tych związków różni się między płciami.

Niewiele wiadomo na temat leżących u podstaw ścieżek wyjaśniających powiązania zdrowia jamy ustnej z czynnikami ryzyka CV i CVD. Postuluje się, że zapalenie przyzębia sprzyja ogólnoustrojowemu zapaleniu poprzez aktywację współczulnego układu nerwowego i komórek odpornościowych. Niewielkie badanie z udziałem 30 kobiet wykazało, że zmniejszenie stężenia neopteryny w surowicy, markera aktywacji makrofagów, było równoznaczne z poprawą choroby przyzębia (26). Zapalenie przyzębia jest związane ze zwiększonym poziomem krążącego białka C-reaktywnego i cytokin prozapalnych, takich jak interleukina 1β, interleukina-6 i czynnik martwicy nowotworu-α, które wszystkie stymulują pierwszy i ograniczający szybkość etap kinureninowego szlaku degradacji tryptofanu. Tryptofan jest niezbędnym aminokwasem, głównie katabolizowanym (90%) poprzez szlak kinureninowy. Zwiększona konwersja tryptofanu do kinureniny skutkuje wyższymi wartościami stosunku kinurenina-tryptofan, który jest markerem aktywacji układu odpornościowego. Poprzednie doniesienia z HUSK udokumentowały, że wyższe poziomy neopteryny w surowicy i stosunek kynureniny do tryptofanu przewidywały zwiększone ryzyko CVD. Ostatnio zasugerowano, że kalprotektyna i amyloid A w surowicy są biomarkerami nasilenia zapalenia przyzębia. Zbadamy, czy te biomarkery stanu zapalnego również prospektywnie przewidują choroby jamy ustnej niezależnie od obciążenia czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.

WP2B Status społeczno-ekonomiczny (SES) a zdrowie jamy ustnej Stawiamy hipotezę, że wskaźniki SES w wieku średnim determinują stan zdrowia jamy ustnej w późniejszym okresie życia i mogą być modyfikowane przez płeć Zadanie 2.3. Zbadaj związek między wskaźnikami SES we wczesnym okresie życia (HUSK-1 i 2) a chorobami jamy ustnej (HUSK-T) w późniejszym życiu u kobiet i mężczyzn.

Z danych Norweskiego Instytutu Zdrowia Publicznego wynika, że ​​osoby z niskim wykształceniem korzystają z usług dentystycznych rzadziej niż ich zamożni rówieśnicy, a jako główny czynnik wyjaśniający te różnice wskazano ograniczenia finansowe (raport 2016/28). Ponieważ wydatki związane z leczeniem stomatologicznym dorosłych są w Norwegii tylko częściowo refundowane, a stan zdrowia jamy ustnej pogarsza się wraz z wiekiem, obciążenie finansowe związane z chorobami jamy ustnej wzrasta u osób starszych. Pomimo powszechnego ubezpieczenia zdrowotnego w Norwegii, odnotowano wyraźne gradienty SES w odniesieniu do CVD i czynników ryzyka CV (https://www.fhi.no/en/op/hin/groups/social-inequalities/). Badanie przekrojowe przeprowadzone w Tromsø wykazało, że wskaźniki społeczne (wykształcenie, dochód i urbanizacja) były związane ze stanem choroby jamy ustnej, ale nie badano modyfikującej roli sieci społecznej i stanu cywilnego w związku między SES a zdrowiem jamy ustnej. Ponadto nigdy nie przeprowadzono badań podłużnych, w których zbadano, czy SES w średnim wieku jest związany z chorobą jamy ustnej 20 lat później i modyfikowany przez płeć.

Materiały i metody Wykorzystamy dane z HUSK-1-3 iz HUSK-T. Przegląd informacji zebranych w badaniach HUSK-1-3 i wykorzystanych w tym WP przedstawiono w Tabeli 1 poniżej.

Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego Nadciśnienie tętnicze definiuje się jako SBP ≥140 mmHg i/lub DBP ≥90 mmHg mierzone zgodnie z wytycznymi lub przy stosowaniu leków hipotensyjnych (6). Zmierzono wzrost i masę ciała oraz obliczono wskaźnik masy ciała (BMI). Obwody talii/bioder mierzono za pomocą znormalizowanej metody. Cukrzycę rozpoznaje się, gdy HbA1c ≥48 mmol/mol lub stosowanie leków przeciwcukrzycowych. Z kwestionariuszy zbierane są informacje o historii choroby, nawykach palenia i terapii lekowej. Próbki krwi nie na czczo analizowano pod kątem lipidów w surowicy, glukozy, HbA1c i kreatyniny. Kotynina w surowicy zostanie zmierzona w celu obiektywnej ilościowej oceny statusu palenia.

Pomiar krążących biomarkerów zapalnych W próbkach z biobanku HUSK-3 zostaną zmierzone stężenie neopteryny, tryptofanu, kynureniny w surowicy, wysokoczułego białka C-reaktywnego, kalprotektyny i amyloidu A w surowicy (w laboratorium akademickim BEVITAL (www.bevital.no)) ankieta. Wszystkie zostały zmierzone w HUSK-2, co umożliwiło ocenę przyszłych i długoterminowych wyników.

WP3 Zdrowie jamy ustnej: Związek z przedklinicznymi CVD Przetestujemy hipotezę, że choroba jamy ustnej jest związana z obecnością przedklinicznych CVD niezależnie od płci, czynników ryzyka CVD i czynników społeczno-ekonomicznych.

Zadanie 3.1 Zbadanie związku częstości występowania i ciężkości chorób jamy ustnej z przedklinicznymi chorobami układu krążenia u kobiet i mężczyzn.

Częstość występowania przedklinicznych CVD wzrasta, gdy kilka czynników ryzyka sercowo-naczyniowego skupia się i może być traktowana jako miara obciążenia czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (29). Typowe przedkliniczne typy CVD obejmują miażdżycę tętnic wieńcowych, sztywność tętnic i przerost lewej komory. Dwie pierwsze są bardziej rozpowszechnione u mężczyzn w każdym wieku, ale druga jest bardziej powszechna u kobiet. Specyficzna dla płci aktywacja immunologiczna jest zaangażowana w rozwój przedklinicznych CVD w otyłości i nadciśnieniu. Zatem ogólnoustrojowe zapalenie jest ważne w rozwoju przedklinicznej CVD. Choroby jamy ustnej mogą sprzyjać przedklinicznym chorobom układu krążenia poprzez układowe zapalenie naczyń. Jednak brakuje większych badań klinicznych na ludziach w tej dziedzinie.

Zrobimy co następuje: porównamy częstość występowania i ciężkość chorób jamy ustnej u kobiet i mężczyzn z przedkliniczną CVD i bez niej odpowiednio w HUSK-T i HUSK-3. Podgrupy o większej częstości występowania i cięższych chorobach jamy ustnej zostaną zidentyfikowane w analizie uwzględniającej płeć.

Zadanie 3.2 Zbadanie, czy biomarkery stanu zapalnego przedklinicznych CVD mogą klasyfikować choroby jamy ustnej u kobiet i mężczyzn Analiza skupi się na krążących markerach stanu zapalnego, których związek z CVD i zapaleniem przyzębia został udokumentowany we wcześniejszych badaniach (patrz WP2). Zbadamy, czy poziomy wysokoczułego białka C-reaktywnego, neopteryny w surowicy, stosunku kynureniny do tryptofanu, kalprotektyny i amyloidu A w surowicy różnią się między grupami z połączonymi chorobami jamy ustnej i przedklinicznymi chorobami układu krążenia w porównaniu z grupami z jednym lub żadnym z tych zaburzeń w zależności od płci analiz łączących dane z HUSK-3 i HUSK-T. Analizy zostaną dostosowane pod kątem czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i czynników SES udokumentowanych jako predyktory chorób jamy ustnej w WP1-2.

Metody Przedkliniczna CVD zostanie oceniona za pomocą zwalidowanych markerów prognostycznych zgodnie z europejskimi wytycznymi. Ultrasonografia serca (echokardiografia) służy do wykrywania przerostu lewej komory na podstawie wartości odcięcia właściwych dla płci. Cyfrowe obrazy ultrasonograficzne z HUSK-3 są przetwarzane w głównym laboratorium w Bergen na potrzeby echokardiografii. Przeprowadzona zostanie odpowiednia ocena zmienności wewnątrz- i międzyobserwacyjnej. Sztywność tętnic ocenia się najnowocześniejszą metodą (prędkość fali tętna szyjno-udowego) z wykorzystaniem tonometrii aplanacyjnej. Miażdżycę tętnic wieńcowych ocenia się za pomocą angiografii tomografii komputerowej naczyń wieńcowych (TK), stopnia uwapnienia oraz obecności obturacyjnej i nieobturacyjnej choroby wieńcowej zgodnie z zaleceniami American Heart Association.