Salute orale negli adulti: gradienti sociali e correlazione con la salute cardiovascolare (HUSK)

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Salute orale negli adulti: predittori, gradienti sociali e correlazione con la salute cardiovascolare nelle donne e negli uomini. Data: 24.02.2023

1. Eccellenza 1.1 Stato dell'arte, esigenze di conoscenza e obiettivi del progetto Le malattie non trasmissibili (MNT) sono in aumento in tutto il mondo a causa dell'invecchiamento, delle diete raffinate e dello stile di vita sedentario. Due delle malattie non trasmissibili più comuni nell'uomo, la carie e la parodontite (qui denominate malattie orali), contribuiscono in modo sostanziale agli anni vissuti con disabilità nei tassi di prevalenza standardizzati per età in tutto il mondo. Le malattie cardiovascolari (CV) (CVD) sono la principale causa di morte e anni vissuti con disabilità a livello globale. La co-presenza di CVD e malattie orali è quindi comune e negli studi epidemiologici è stata osservata un'associazione tra malattie orali e CVD.

I meccanismi che collegano le malattie orali alla CVD includono il trasferimento di batteri patogeni orali e mediatori pro-infiammatori ad altri organi che innescano la risposta immunitaria e l'infiammazione sistemica e vascolare. Le citochine infiammatorie circolanti possono avviare una risposta di fase acuta nel fegato con produzione di proteina C-reattiva e amiloide A sierica e aumento della degradazione del triptofano, che contribuiscono all'infiammazione CV e all'aterosclerosi. Abbiamo dimostrato che livelli sierici più elevati di questi marcatori infiammatori sono associati alla presenza di ipertensione e obesità nella mezza età nell'Hordaland Health Study e a un rischio più elevato di successive CVD indipendentemente dai fattori di rischio clinici. Tuttavia, le malattie cardiovascolari e le malattie orali condividono anche molti degli stessi fattori di rischio, tra cui ipertensione, obesità, diabete e fumo. Poiché l'associazione della malattia orale con i fattori di rischio CV finora è stata dimostrata principalmente in studi trasversali, la direzione di queste associazioni non è stata accertata. Questi fattori di rischio CVD portano a infiammazione CVD cronica che promuove l'aterosclerosi, nonché cambiamenti strutturali e funzionali nel cuore e nelle arterie (CVD preclinica) e sono tutti più dannosi nelle donne rispetto agli uomini. Se queste condizioni possono influire sullo sviluppo delle malattie orali non è completamente esplorato.

Disuguaglianze socio-economiche sono state segnalate per molte malattie orali. In uno studio su soggetti di età superiore ai 65 anni provenienti dalla Norvegia settentrionale, la parodontite grave era più diffusa negli uomini, nei fumatori e nei soggetti con basso status socio-economico (SES). Pertanto, il sesso e il SES possono modificare l'associazione tra malattie orali e CVD. Al momento non è noto se la salute CV nella mezza età, misurata dal carico del fattore di rischio CV, dai marcatori infiammatori circolanti e dal SES, possa influire sulla presenza e sulla gravità della malattia orale nelle donne e negli uomini più avanti nella vita. Non è inoltre noto se il microbioma orale strutturale e funzionale differisca per gravità della parodontite e possa essere associato a biomarcatori infiammatori, fattori di rischio CV e presenza o assenza di CVD preclinica. Infine, l'associazione tra malattie orali e CVD precliniche non è stata fino ad oggi esplorata in ampi studi.

L'attuale progetto esplorerà l'interfaccia tra odontoiatria, microbiologia, medicina e scienze sociali in una coorte di adulti residenti in comunità che si avvicinano all'età pensionabile (nati nel 1950-1951), nella contea di Hordaland (ora Vestland). Combineremo i dati dell'attuale Hordaland Oral Health Survey (HUSK-T) con i dati di tre sondaggi nel longitudinale Hordaland Health Study (HUSK) condotto nel periodo 1992-2020. Un totale di 2254 partecipanti sono stati invitati a HUSK-T, che è stato completato nel 2022 con un tasso di partecipazione del 63%. Gli obiettivi del progetto si concentreranno sull'interazione delle malattie orali con la salute CV:

1. Descrivere le malattie orali nella coorte e la loro relazione con la qualità della vita nelle donne e negli uomini.
2. Indagare il microbioma orale strutturale e funzionale in relazione alla gravità della parodontite, alla salute CV e ai biomarcatori infiammatori sistemici nelle donne e negli uomini.
3. Indagare se i fattori di rischio CV, i biomarcatori infiammatori e il SES nella mezza età preannunciano la malattia orale più tardi nella vita nelle donne e negli uomini.
4. Esplora le associazioni tra prevalenza e gravità della malattia orale e CVD preclinica nelle donne e negli uomini.

1.2 Domande e ipotesi di ricerca, approccio teorico e metodologia WP1A Salute orale e qualità della vita Descriveremo lo stato di salute orale come salute o malattia parodontale, perdita dei denti ed esperienza di carie (DMFT= denti cariati+mancati+otturati) tra i partecipanti a HUSK-T e verificare l'ipotesi che la qualità della vita correlata alla salute orale sia associata allo stato di salute orale nelle donne e negli uomini.

Attività 1.1 Descrizione delle malattie orali Malattia parodontale La parodontite è una comune malattia infiammatoria cronica caratterizzata da riassorbimento osseo, approfondimento della tasca e sanguinamento al sondaggio. È una malattia multifattoriale influenzata dall'interazione tra microbiota sottogengivale, risposta dell'ospite e fattori di modifica ambientale. Una disbiosi nel biofilm dentale provoca l'attivazione di una risposta infiammatoria dell'ospite seguita dalla distruzione dei tessuti. La distruzione dei tessuti è in gran parte irreversibile e quindi cumulativa nel corso della vita. I gradienti sociali sono riportati tra i pazienti con parodontite e dipendono dall'età e dalla zona di residenza. Le differenze di sesso in questo contesto non sono state esplorate in Norvegia.

Metodi: L'esame parodontale in HUSK-T comprende la valutazione del sanguinamento al sondaggio (BOP), la profondità del sondaggio parodontale (PPD) e la recessione gengivale (GR) in sei siti per dente per tutti i denti. PPD è registrato come la distanza dalla gengiva marginale alla probabile base della tasca e GR come distanza dalla giunzione smalto-cemento (CEJ) alla gengiva marginale.

Il livello di attaccamento clinico (CAL) viene calcolato sommando GR e PPD. La parodontite è considerata presente se è presente un CAL interdentale 1-2 mm a ≥ 2 denti non adiacenti, o un CAL buccale/orale ≥3 mm con PPD > 3 mm a ≥ 2 denti. La gravità è raggruppata come lieve, moderata e grave. La salute parodontale in un parodonto ridotto è clinicamente definita come < 10% di siti sanguinanti senza sacche sanguinanti > 3 mm.

Carie dentale e trattamento endodontico In HUSK-T, la carie viene diagnosticata sulla base di risultati clinici e radiologici e denti otturati dalla radice rilevati nella radiografia panoramica. Metodi: la carie viene registrata sulle superfici dei denti e classificata come cariata (d) da 1 a 5. Per carie radicolare; sono registrate solo le lesioni attive.

Perdita dei denti: come parte della registrazione dello stato di salute orale, i denti mancanti vengono calcolati come il numero totale meno il numero di denti persi. La parodontite e la carie sono le due principali cause di perdita dei denti. Il numero di denti come risultato è fortemente associato al reddito negli anziani.

Compito 1.2. Salute orale autodichiarata Poco si sa su come le condizioni orali influiscano sulla qualità della vita delle donne e degli uomini anziani in Norvegia. Alcuni studi hanno riportato associazioni tra la perdita dei denti e la qualità della vita correlata alla salute orale (OHRQoL), ma l'associazione con la malattia parodontale è meno documentata. Metodi: dati auto-riportati relativi al modello concettuale di Gilbert et al. (17) (es. OHRQoL, salute orale auto-percepita, sintomi, accesso ai servizi di cure odontoiatriche e fattori socio-demografici) vengono raccolti mediante questionari. Per la misurazione dell'OHRQoL, gli otto elementi dell'impatto orale sull'inventario delle prestazioni giornaliere (OIDP) si sono dimostrati appropriati come misura discriminante e descrittiva negli studi trasversali. In precedenza (19) abbiamo utilizzato la scala OIDP in un campione nazionale di adulti e l'abbiamo trovata affidabile e valida nel contesto norvegese. Tutti e otto gli elementi sono inclusi nel nostro questionario e verrà eseguito il punteggio SC della frequenza OIDP.

WP1B Microbioma orale strutturale e funzionale nella parodontite e relazione con la salute cardiovascolare Verificheremo le ipotesi che 1) La composizione del microbioma nella placca sottogengivale varia tra i partecipanti con parodontite grave, moderata e lieve e può essere collegata alla prevalenza di lipo esaacilato -batteri produttori di polisaccaridi (LPS); 2) La composizione del microbioma varia con la presenza di fattori di rischio CV o/e CVD preclinici nelle donne e negli uomini.

Compito 1.3 Indagheremo se il microbioma orale strutturale e funzionale differisce per gravità della parodontite e Compito 1.4 possono essere associati a biomarcatori infiammatori nella via chinurenina-triptofano, fattori di rischio CV (vedi WP2) e presenza o assenza di CVD preclinica (vedi WP3) nelle donne e negli uomini.

La composizione della comunità di batteri orali nella salute è risultata piuttosto stabile nel tempo. La ricerca ha suggerito che la transizione dalla salute alla malattia può essere attribuita a un cambiamento nell'equilibrio globale della flora microbica piuttosto che alla comparsa di singoli batteri. Porphyromonas gingivalis, un batterio noto per essere importante per la malattia parodontale umana, è stato rilevato nelle lesioni aterosclerotiche, dove può agire come stimolo pro-aterogeno. Inoltre, i topi aterosclerotici suscettibili esposti a P. gingivalis hanno sviluppato lesioni aterosclerotiche avanzate. È stato riportato che una bassa diversità del microbioma intestinale (21) è correlata a una maggiore rigidità arteriosa nella donna, ma nel complesso ci sono pochissimi studi che hanno esplorato l'associazione tra composizione del microbioma, fattori di rischio CV e CVD preclinico. La funzione pro-infiammatoria del microbioma orale nella parodontite in tale contesto non è mai stata studiata. Il componente lipidico A dell'LPS nella parete cellulare di tutti i batteri gram-negativi innesca la risposta immunitaria nell'ospite e cinque catene lipidiche hanno un'attività infiammatoria 100 volte inferiore rispetto al lipide A con sei catene lipidiche. Utilizzando la struttura del lipide A ben conservata, i batteri possono essere classificati in base al gene codificante per il lipide A che trasportano. Nessuno studio precedente ha collegato le funzioni del lipide A alla malattia parodontale e alla gravità, né all'infiammazione sistemica, ai fattori di rischio CV o agli esiti preclinici di CVD.

Metodi: la composizione batterica sarà caratterizzata in campioni di placca sottogengivale da partecipanti con parodontite lieve, moderata e grave e da partecipanti sani (ad es. 200 partecipanti in ciascun gruppo di gravità della parodontite e 400 partecipanti sani). Per la quantificazione batterica utilizzeremo qPCR per la resa del DNA batterico, il sequenziamento 16S rRNA Illumina HiSeq e il sequenziamento del metagenoma ridotto (RMS) per la determinazione batterica. Per assegnare la tassonomia utilizzeremo il database del microbioma orale umano (www.homd.org). Le sequenze metagenomiche ridotte possono essere applicate nel modello di annotazione funzionale per identificare i geni che codificano per i diversi lipidi As. I dati di output possono quindi essere importati in qualsiasi quadro statistico.

WP2 A Fattori di rischio CV nella mezza età: impatto sullo stato di salute orale in età avanzata. Verificheremo l'ipotesi che i fattori di rischio CV ei marcatori di attivazione del sistema immunitario misurati nella mezza età predicano la salute orale più avanti nella vita e se queste associazioni differiscano tra i sessi.

Attività 2.1 Esplorare in modo prospettico l'associazione dei fattori di rischio CV (HUSK-2 e -3) con la presenza di malattie orali (HUSK/T) e testare se queste associazioni differiscono tra i sessi.

Associazioni tra malattie orali come parodontite, carie e perdita dei denti e fattori di rischio CV sono state suggerite da piccoli studi e meta-analisi (24, 25), ma molte di esse si basano su informazioni auto-riportate. Parodontite, carie, ipertensione e diabete condividono anche alcuni fattori di rischio comuni, tra cui l'obesità. Pertanto, il carico dei fattori di rischio CV può influenzare la salute orale. Mancano e sono giustificati studi prospettici che utilizzino misure oggettive per i fattori di rischio CV e la salute orale più avanti nella vita. Le differenze di sesso nella prevalenza dei fattori di rischio CV e CVD sono ben descritte, ma non è noto se esistano differenze di sesso nell'associazione tra salute orale e CV.

Compito 2.2 Esplorare le vie infiammatorie alla base dell'associazione dei fattori di rischio CV con la prevalenza e la gravità delle malattie orali verificare se la forza di queste associazioni differisce tra i sessi.

Poco si sa sui percorsi sottostanti che spiegano le associazioni tra salute orale e fattori di rischio CV e CVD. È stato postulato che la parodontite promuova l'infiammazione sistemica attraverso l'attivazione del sistema nervoso simpatico e delle cellule immunitarie. Un piccolo studio su 30 donne ha dimostrato che la riduzione della neopterina sierica, un marker di attivazione dei macrofagi, è parallela al miglioramento della malattia parodontale (26). La parodontite è associata ad un aumento dei livelli circolatori di proteina C reattiva e di citochine pro-infiammatorie come l'interleuchina 1β, l'interleuchina-6 e il fattore di necrosi tumorale-α, che stimolano tutte la prima e limitante fase della via chinurenica della degradazione del triptofano. Il triptofano è un amminoacido essenziale, principalmente catabolizzato (90%) attraverso la via della chinurenina. L'aumento della conversione del triptofano in chinurenina si traduce in livelli più elevati del rapporto chinurenina-triptofano, che è un marker dell'attivazione del sistema immunitario. Rapporti precedenti di HUSK hanno documentato che livelli sierici più elevati di neopterina e rapporto chinurenina-triptofano predicevano entrambi un aumento del rischio di CVD. Recentemente, la calprotectina e l'amiloide sierica A sono state suggerite come biomarcatori della gravità della parodontite. Esploreremo se questi biomarcatori infiammatori predicono anche in modo prospettico le malattie orali indipendentemente dal carico del fattore di rischio CV.

WP2B Stato socioeconomico (SES) e salute orale Ipotizziamo che gli indicatori SES nella mezza età determinino lo stato di salute orale più tardi nella vita e possano essere modificati dal sesso Compito 2.3. Indagare l'associazione tra gli indicatori SES nelle prime fasi della vita (HUSK-1 e 2) e le malattie orali (HUSK-T) più tardi nella vita nelle donne e negli uomini.

I dati dell'Istituto norvegese di sanità pubblica hanno documentato che le persone con un livello di istruzione basso utilizzano i servizi odontoiatrici meno spesso rispetto alle loro controparti benestanti e i vincoli finanziari sono stati identificati come il fattore principale che spiega queste differenze (rapporto 2016/28). Poiché le spese relative alle cure dentistiche negli adulti sono rimborsate solo in parte in Norvegia e la salute orale si deteriora con l'età, l'onere finanziario correlato alle malattie orali aumenta negli anziani. Nonostante una copertura sanitaria universale in Norvegia, sono stati segnalati chiari gradienti SES per quanto riguarda CVD e fattori di rischio CV (https://www.fhi.no/en/op/hin/groups/social-inequalities/). Uno studio trasversale condotto a Tromsø ha rilevato che gli indicatori sociali (istruzione, reddito e urbanizzazione) erano associati allo stato della malattia orale, ma non è stato indagato il ruolo modificante della rete sociale e dello stato civile nell'associazione tra SES e salute orale. Inoltre, non sono mai stati eseguiti studi longitudinali che esplorano se il SES nella mezza età sia associato a malattie orali 20 anni dopo e modificato dal sesso.

Materiali e metodi Utilizzeremo i dati di HUSK-1-3 e di HUSK-T. Una panoramica delle informazioni raccolte nei sondaggi HUSK-1-3 e utilizzate in questo WP è presentata nella Tabella 1 di seguito.

Fattori di rischio CV L'ipertensione è definita come SBP ≥140 mmHg e/o DBP ≥90 mmHg misurati secondo le linee guida o l'uso di terapia farmacologica antipertensiva (6). Sono stati misurati altezza e peso ed è stato calcolato l'indice di massa corporea (BMI). Le circonferenze vita/fianchi sono state misurate utilizzando un metodo standardizzato. Il diabete è identificato come HbA1c≥48mmol/mol o uso di terapia farmacologica antidiabetica. Le informazioni sulla storia medica, le abitudini al fumo e la terapia farmacologica sono raccolte da questionari. I campioni di sangue non a digiuno sono stati analizzati per lipidi sierici, glucosio, HbA1c e creatinina. La cotinina sierica sarà misurata per quantificare oggettivamente lo stato di fumatore.

Misurazione dei biomarcatori dell'infiammazione circolante Neopterina sierica, triptofano, chinurenina, proteina C-reattiva ad alta sensibilità, calprotectina e amiloide sierica A saranno misurati (presso il laboratorio accademico BEVITAL (www.bevital.no)) in campioni di biobanca dell'HUSK-3 sondaggio. Questi sono stati tutti misurati nell'HUSK-2, consentendo la valutazione delle prestazioni prospettiche e longitudinali.

WP3 Salute orale: associazione con CVD preclinico Verificheremo l'ipotesi che la malattia orale sia associata alla presenza di CVD preclinico indipendentemente dal sesso, dai fattori di rischio CVD e dai fattori socio-economici.

Compito 3.1 Esplorare le associazioni di prevalenza e gravità della malattia orale con CVD preclinico nelle donne e negli uomini.

La prevalenza della CVD preclinica aumenta quando si raggruppano diversi fattori di rischio CV e può essere considerata una misura del carico dei fattori di rischio CV (29). I tipi comuni di CVD preclinici includono l'aterosclerosi coronarica, la rigidità arteriosa e l'ipertrofia ventricolare sinistra. I due primi sono più diffusi negli uomini a tutte le età, ma il secondo è più comune nelle donne. L'attivazione immunitaria specifica del sesso è stata implicata nello sviluppo di CVD preclinici nell'obesità e nell'ipertensione. Pertanto, l'infiammazione sistemica è importante nello sviluppo della CVD preclinica. Le malattie orali possono promuovere la CVD preclinica attraverso l'infiammazione vascolare sistemica. Tuttavia, in questo campo mancano studi clinici più ampi sugli esseri umani.

Faremo quanto segue: confrontare la prevalenza e la gravità della malattia orale nelle donne e negli uomini con e senza CVD preclinica in HUSK-T e HUSK-3, rispettivamente. I sottogruppi con prevalenza più alta e malattia orale più grave saranno identificati nell'analisi sesso-specifica.

Compito 3.2 Esplorare se i biomarcatori infiammatori della CVD preclinica possono classificare la malattia orale nelle donne e negli uomini L'analisi si concentrerà sui marcatori infiammatori circolanti con associazione documentata con CVD e parodontite nella ricerca precedente (vedi WP2). Esploreremo se la proteina C-reattiva ad alta sensibilità, la neopterina sierica, il rapporto chinurenina/triptofano, la calprotectina e i livelli sierici di amiloide A differiscano tra i gruppi con malattie orali combinate e CVD preclinica rispetto a quelli con uno o nessuno di questi disturbi nello specifico del sesso. analisi che combinano i dati di HUSK-3 e HUSK-T. Le analisi saranno aggiustate per fattori di rischio CV e fattori SES documentati come predittori di malattie orali nel WP1-2.

Metodi La CVD preclinica sarà valutata mediante marcatori prognostici validati seguendo le linee guida europee. L'ecografia del cuore (ecocardiografia) viene utilizzata per rilevare l'ipertrofia ventricolare sinistra in base ai valori soglia specifici per sesso. Le immagini ecografiche digitali di HUSK-3 vengono post-elaborate presso il laboratorio principale di Bergen per l'ecocardiografia. Verranno eseguite adeguate valutazioni di variazione intra e inter-osservatore. La rigidità arteriosa viene valutata con il metodo più avanzato (velocità dell'onda del polso carotideo-femorale) utilizzando la tonometria aplanatoria. L'aterosclerosi coronarica viene valutata mediante il punteggio del calcio angiografico con tomografia computerizzata coronarica (TC) e la presenza di malattia coronarica ostruttiva e non ostruttiva seguendo le raccomandazioni dell'American Heart Association.