Orální zdraví u dospělých: Sociální gradienty a korelace s kardiovaskulárním zdravím (HUSK)

Titul:

Orální zdraví u dospělých: prediktory, sociální gradienty a korelace s kardiovaskulárním zdravím u žen a mužů. Datum: 24.02.2023

1. Excelence 1.1 Současný stav, potřeby znalostí a cíle projektu Prevalence nepřenosných nemocí (NCD) celosvětově stoupá kvůli stárnutí, rafinované stravě a sedavému životnímu stylu. Dvě z nejběžnějších NCD u lidí, zubní kaz a parodontitida (zde nazývané orální onemocnění), významně přispívají k počtu let prožitých se zdravotním postižením v celosvětově standardizovaných mírách prevalence. Kardiovaskulární (CV) onemocnění (CVD) je celosvětově hlavní příčinou úmrtí a let s postižením. Současná přítomnost KVO a onemocnění dutiny ústní je proto běžná a v epidemiologických studiích byla pozorována souvislost mezi onemocněními dutiny ústní a KVO.

Mechanismy spojující orální onemocnění s CVD zahrnují přenos orálních patogenních bakterií a prozánětlivých mediátorů do jiných orgánů spouštějících imunitní odpověď a systémový a vaskulární zánět. Cirkulující zánětlivé cytokiny mohou iniciovat odpověď akutní fáze v játrech s produkcí C-reaktivního proteinu a sérového amyloidu A a zvýšenou degradací tryptofanu, které přispívají k zánětu KV a ateroskleróze. Prokázali jsme, že vyšší sérové ​​hladiny těchto zánětlivých markerů jsou spojeny s přítomností hypertenze a obezity ve středním věku ve studii Hordaland Health Study as vyšším rizikem následného KVO nezávisle na klinických rizikových faktorech. KVO a onemocnění dutiny ústní však také sdílejí mnoho stejných rizikových faktorů, včetně hypertenze, obezity, cukrovky a kouření. Vzhledem k tomu, že asociace orálního onemocnění s KV rizikovými faktory byla dosud většinou prokázána v průřezových studiích, nebyl směr těchto asociací zjištěn. Tyto rizikové faktory KVO vedou k chronickému zánětu KV, který podporuje aterosklerózu, stejně jako strukturální a funkční změny v srdci a tepnách (preklinické KVO) a všechny jsou škodlivější u žen než u mužů. Zda tyto stavy mohou ovlivnit rozvoj orálních onemocnění, není plně prozkoumáno.

U mnoha onemocnění dutiny ústní byly hlášeny socioekonomické nerovnosti. Ve studii u subjektů starších 65 let ze severního Norska byla těžká parodontitida častější u mužů, kuřáků a subjektů s nízkým socioekonomickým statusem (SES). Pohlaví a SES tedy mohou modifikovat spojení mezi orálními chorobami a CVD. V současnosti není známo, zda KV zdraví ve středním věku, měřené zátěží KV rizikovými faktory, cirkulujícími zánětlivými markery a SES, může ovlivnit přítomnost a závažnost orálního onemocnění u žen a mužů v pozdějším věku. Není také známo, zda se strukturní a funkční orální mikrobiom liší závažností parodontitidy a může být spojen se zánětlivými biomarkery, KV rizikovými faktory a přítomností nebo nepřítomností preklinické KVO. A konečně, souvislost mezi orálními onemocněními a preklinickými KVO dosud nebyla ve velkých studiích prozkoumána.

Současný projekt bude zkoumat rozhraní mezi odontologií, mikrobiologií, medicínou a společenskými vědami v kohortě dospělých žijících v komunitě, kteří se blíží důchodovému věku (narozeni v letech 1950-1951), v okrese Hordaland (nyní Vestland). Spojíme data z probíhajícího průzkumu Hordaland Oral Health Survey (HUSK-T) s jejich daty ze tří průzkumů v longitudinální studii Hordaland Health Study (HUSK) provedené v období 1992-2020. Na HUSK-T, který byl dokončen v roce 2022, bylo pozváno celkem 2254 účastníků s mírou účasti 63 %. Cíle projektu se zaměří na interakci onemocnění dutiny ústní a kardiovaskulárního zdraví:

1. Popište onemocnění dutiny ústní v souboru a jejich vztah ke kvalitě života žen a mužů.
2. Prozkoumejte strukturní a funkční orální mikrobiom ve vztahu k závažnosti parodontitidy, kardiovaskulárnímu zdraví a systémovým zánětlivým biomarkerům u žen a mužů.
3. Zkoumejte, zda KV rizikové faktory, zánětlivé biomarkery a SES ve středním věku predikují onemocnění dutiny ústní v pozdějším věku u žen a mužů.
4. Prozkoumejte souvislosti mezi prevalencí a závažností onemocnění dutiny ústní a preklinickým KVO u žen a mužů.

1.2 Výzkumné otázky a hypotézy, teoretický přístup a metodika WP1A Orální zdraví a kvalita života U účastníků HUSK-T popíšeme stav ústního zdraví jako periodontální zdraví nebo onemocnění, ztrátu zubů a zubní kaz (DMFT= zkažené+vynechané+plné zuby). a testovat hypotézu, že kvalita života související s orálním zdravím je spojena se stavem orálního zdraví u žen a mužů.

Úkol 1.1 Popis onemocnění dutiny ústní Onemocnění parodontu Parodontitida je běžné chronické zánětlivé onemocnění charakterizované resorpcí kosti, prohloubením kapsy a krvácením při sondáži. Jde o multifaktoriální onemocnění ovlivněné interakcí mezi subgingivální mikrobiotou, reakcí hostitele a faktory modifikujícími prostředí. Dysbióza v zubním biofilmu vede k aktivaci zánětlivé reakce hostitele následované destrukcí tkáně. Destrukce tkáně je do značné míry nevratná, a proto se v průběhu života kumuluje. Sociální gradienty jsou hlášeny u pacientů s parodontitidou a jsou závislé na věku a oblasti bydliště. Rozdíly mezi pohlavími v tomto kontextu nebyly v Norsku prozkoumány.

Metodika: Parodontální vyšetření v HUSK-T zahrnuje hodnocení krvácení při sondování (BOP), hloubky parodontálního sondování (PPD) a gingivální recese (GR) na šesti místech na zub u všech zubů. PPD je registrována jako vzdálenost od marginální gingivy k pravděpodobné základně kapsy a GR jako vzdálenost od sklovinného cementového spojení (CEJ) k marginální gingivě.

Úroveň klinického připojení (CAL) se vypočítá přidáním GR a PPD. Parodontitida se považuje za přítomnou, pokud je mezizubní CAL 1-2 mm přítomna u ≥ 2 nesousedících zubů, nebo bukální/orální CAL ≥3 mm s PPD > 3 mm u ≥ 2 zubů. Závažnost se dělí na mírnou, střední a těžkou. Parodontální zdraví v redukovaném parodontu je klinicky definováno jako < 10 % krvácejících míst bez krvácejících kapes > 3 mm.

Zubní kaz a endodontické ošetření U HUSK-T je kaz diagnostikován na základě klinických a radiologických nálezů a na panoramatickém rentgenovém snímku detekovaných zubů plněných kořeny. Metody: Kaz je registrován na povrchu zubů a klasifikován jako kaz (d) od 1.-5. Pro kořenový kaz; jsou registrovány pouze aktivní léze.

Ztráta zubů: v rámci evidence stavu ústní dutiny se vynechané zuby počítají jako celkový počet mínus počet ztracených zubů. Paradentóza a zubní kaz jsou dvě nejdůležitější příčiny ztráty zubů. Počet zubů jako výsledek je silně spojen s příjmem u starších dospělých.

Úkol 1.2. Osobní údaje o zdraví ústní dutiny Málo se ví o tom, jak onemocnění dutiny ústní ovlivňuje kvalitu života starších žen a mužů v Norsku. Některé studie uvádějí souvislost mezi ztrátou zubů a kvalitou života související se zdravím ústní dutiny (OHRQoL), ale souvislost s onemocněním parodontu je méně zdokumentována. Metody: Vlastní data týkající se konceptuálního modelu Gilberta et al. (17) (tj. OHRQoL, sebepociťované orální zdraví, symptomy, přístup ke službám zubní péče a sociodemografické faktory) se shromažďují pomocí dotazníků. Pro měření OHRQoL se osm položek orálních dopadů na denní inventář výkonnosti (OIDP) ukázalo jako vhodné jako diskriminační a popisné měřítko v průřezových studiích. Dříve (19) jsme použili škálu OIDP na národním vzorku dospělých a zjistili jsme, že je spolehlivá a platná v norském kontextu. Všech osm položek je zahrnuto v našem dotazníku a bude provedeno SC skóre frekvence OIDP.

WP1B Strukturní a funkční orální mikrobiom u parodontitidy a vztah ke zdraví CV Budeme testovat hypotézy, že 1) Složení mikrobiomu v subgingiválním plaku se liší mezi účastníky s těžkou, středně těžkou a mírnou parodontitidou a může být spojeno s prevalencí hexaacylovaných lipo - bakterie produkující polysacharidy (LPS); 2) Složení mikrobiomu se liší podle přítomnosti KV rizikových faktorů nebo/a preklinického KVO u žen a mužů.

Úkol 1.3 Zjistíme, zda se strukturní a funkční orální mikrobiom liší podle závažnosti parodontitidy a Úkol.1.4 mohou být spojeny se zánětlivými biomarkery v dráze kynurenin-tryptofan, KV rizikovými faktory (viz WP2) a přítomností nebo nepřítomností preklinického KVO (viz WP3) u žen a mužů.

Bylo zjištěno, že složení komunity orálních bakterií ve zdraví je v průběhu času poměrně stabilní. Výzkum naznačil, že přechod od zdraví k nemoci lze přičíst spíše posunu v globální rovnováze mikrobiální flóry než výskytu jednotlivých bakterií. Porphyromonas gingivalis, bakterie známá jako důležitá pro onemocnění parodontu u lidí, byla detekována v aterosklerotických lézích, kde mohou působit jako proaterogenní stimuly. Dále se u ateroskleroticky citlivých myší vystavených P. gingivalis vyvinuly pokročilé aterosklerotické léze. Bylo publikováno, že nízká diverzita střevních (21) mikrobiomu koreluje s vyšší arteriální tuhostí u žen, ale celkově existuje jen velmi málo studií, které zkoumaly souvislost mezi složením mikrobiomu, KV rizikovými faktory a preklinickým KVO. Prozánětlivá funkce orálního mikrobiomu u parodontitidy v takovém prostředí nebyla nikdy zkoumána. Složka lipidu A LPS v buněčné stěně všech gramnegativních bakterií spouští imunitní odpověď u hostitele a pět lipidových řetězců má 100krát menší zánětlivou aktivitu než lipid A se šesti lipidovými řetězci. Pomocí dobře konzervované struktury lipidu A mohou být bakterie klasifikovány na základě toho, který gen kódující lipid A nesou. Žádné předchozí studie nespojovaly funkce lipidu A s periodontálním onemocněním a závažností, ani se systémovým zánětem, KV rizikovými faktory nebo preklinickými výsledky KVO.

Metody: Bakteriální složení bude charakterizováno ve vzorcích subgingiválního plaku od účastníků s mírnou, středně těžkou a těžkou parodontitidou a od zdravých účastníků (např. 200 účastníků v každé skupině závažnosti parodontitidy a 400 zdravých účastníků). Pro bakteriální kvantifikaci použijeme qPCR pro výtěžek bakteriální DNA, sekvenování 16S rRNA Illumina HiSeq a sekvenování redukovaného metagenomu (RMS) pro stanovení bakterií. Pro přiřazení taxonomie použijeme Human Oral Microbiome Database (www.homd.org). Redukované metagenomové sekvence mohou být použity ve funkčním anotačním modelu k identifikaci genů, které kódují různé lipidy As. Výstupní data pak lze importovat do libovolného statistického rámce.

WP2 A KV rizikové faktory ve středním věku: dopad na stav ústní dutiny v pozdějším věku. Budeme testovat hypotézu, že KV rizikové faktory a markery aktivace imunitního systému měřené ve středním věku predikují orální zdraví později v životě a zda se tyto asociace liší mezi pohlavími.

Úkol 2.1 Prospektivně prozkoumat asociaci KV rizikových faktorů (HUSK-2 a -3) s přítomností orálních onemocnění (HUSK/T) a otestovat, zda se tyto asociace liší mezi pohlavími.

Asociace mezi onemocněními dutiny ústní, jako je parodontitida, kaz a ztráta zubů, a KV rizikovými faktory byly navrženy z menších studií a metaanalýz (24, 25), ale mnohé z nich jsou založeny na informacích, které sami uvedli. Parodontitida, kaz, hypertenze a diabetes také sdílejí některé běžné rizikové faktory, včetně obezity. Zátěž KV rizikovými faktory tedy může ovlivnit zdraví ústní dutiny. Prospektivní studie využívající objektivní měření KV rizikových faktorů a ústního zdraví v pozdějším věku chybí a jsou opodstatněné. Pohlavní rozdíly v prevalenci KV rizikových faktorů a KVO jsou dobře popsány, ale zůstává neznámé, zda existují rozdíly mezi pohlavími v souvislosti mezi orálním a KV zdravím.

Úkol 2.2 Prozkoumejte základní zánětlivé dráhy asociace KV rizikových faktorů s prevalencí a závažností orálních onemocnění. Testujte, zda se síla těchto asociací liší mezi pohlavími.

Málo je známo o základních drahách vysvětlujících asociace orálního zdraví s KV rizikovými faktory a KVO. Předpokládá se, že parodontitida podporuje systémový zánět prostřednictvím aktivace sympatického nervového systému a imunitních buněk. Malá studie na 30 ženách prokázala, že snížení sérového neopterinu, markeru aktivace makrofágů, souběžně se zlepšením parodontitidy (26). Parodontitida je spojena se zvýšenými hladinami C reaktivního proteinu v oběhu a prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin 1β, interleukin-6 a tumor nekrotizující faktor-α, které všechny stimulují první a rychlost omezující krok kynurenové dráhy degradace tryptofanu. Tryptofan je esenciální aminokyselina, katabolizovaná hlavně (90 %) cestou kynureninu. Zvýšená konverze tryptofanu na kynurenin má za následek vyšší hladiny poměru kynurenin-tryptofan, což je marker aktivace imunitního systému. Předchozí zprávy od HUSK dokumentovaly, že vyšší sérové ​​hladiny neopterinu a poměru kynurenin-tryptofan předpovídaly zvýšené riziko KVO. Nedávno byly jako biomarkery závažnosti parodontitidy navrženy kalprotektin a sérový amyloid A. Budeme zkoumat, zda tyto zánětlivé biomarkery také prospektivně predikují orální onemocnění nezávisle na zátěži KV rizikovými faktory.

WP2B Socioekonomický stav (SES) a orální zdraví Předpokládáme, že indikátory SES ve středním věku určují stav orálního zdraví později v životě a mohou být modifikovány pohlavím Úkol 2.3. Zkoumejte souvislost mezi indikátory SES v dřívějším životě (HUSK-1 a 2) a onemocněními ústní dutiny (HUSK-T) v pozdějším věku u žen a mužů.

Údaje z Norského institutu veřejného zdraví dokumentují, že lidé s nízkým vzděláním využívají zubní služby méně často než jejich bohatí protějšky a finanční omezení byla identifikována jako hlavní faktor vysvětlující tyto rozdíly (zpráva 2016/28). Vzhledem k tomu, že výdaje spojené se zubním ošetřením u dospělých jsou v Norsku hrazeny pouze zčásti a zdraví ústní dutiny se s věkem zhoršuje, finanční zátěž související s onemocněním dutiny ústní se u starších dospělých zvyšuje. Navzdory všeobecnému zdravotnímu pokrytí v Norsku byly hlášeny jasné gradienty SES s ohledem na kardiovaskulární a KV rizikové faktory (https://www.fhi.no/en/op/hin/groups/social-nequalities/). Průřezová studie provedená v Tromsø zjistila, že sociální ukazatele (vzdělání, příjem a urbanizace) souvisely se stavem onemocnění dutiny ústní, ale modifikující role sociální sítě a rodinného stavu v souvislosti mezi SES a orálním zdravím nebyla zkoumána. Navíc nebyly nikdy provedeny longitudinální studie, které by zkoumaly, zda SES ve středním věku souvisí s onemocněním dutiny ústní o 20 let později a je ovlivněn pohlavím.

Materiály a metody Použijeme data z HUSK-1-3 a HUSK-T. Přehled informací shromážděných v průzkumech HUSK-1-3 a použitých v tomto WP je uveden v tabulce 1 níže.

KV rizikové faktory Hypertenze je definována jako STK ≥140 mmHg a/nebo DBP ≥90 mmHg měřené v souladu s doporučenými postupy nebo použitím antihypertenzní farmakoterapie (6). Změřila se výška a hmotnost a vypočítal se index tělesné hmotnosti (BMI). Obvod pasu/boky byl měřen pomocí standardizované metody. Diabetes je identifikován jako HbA1c≥48 mmol/mol nebo použití antidiabetické medikamentózní terapie. Informace o anamnéze, kuřáckých návycích a drogové terapii se shromažďují z dotazníků. Vzorky krve bez hladovění byly analyzovány na sérové ​​lipidy, glukózu, HbA1c a kreatinin. Pro objektivní kvantifikaci kuřáckého stavu bude měřen kotinin v séru.

Měření cirkulujících zánětlivých biomarkerů Sérový neopterin, tryptofan, kynureniny, vysoce citlivý C-reaktivní protein, kalprotektin a sérový amyloid A budou měřeny (v akademické laboratoři BEVITAL (www.bevital.no)) ve vzorcích biobanky z HUSK-3 průzkum. Všechny byly měřeny v HUSK-2, což umožňuje posouzení prospektivní i dlouhodobé výkonnosti.

WP3 Orální zdraví: Asociace s preklinickým KVO Budeme testovat hypotézu, že onemocnění úst je spojeno s přítomností preklinického KVO nezávisle na pohlaví, KVO rizikových faktorech a socioekonomických faktorech.

Úkol 3.1 Prozkoumejte souvislosti prevalence a závažnosti orálního onemocnění s preklinickým KVO u žen a mužů.

Prevalence preklinického KVO se zvyšuje, když se seskupuje několik KV rizikových faktorů a lze ji považovat za měřítko zátěže KV rizikovými faktory (29). Mezi běžné typy preklinických CVD patří koronární ateroskleróza, arteriální ztuhlost a hypertrofie levé komory. První dva jsou častější u mužů v každém věku, ale druhý je častější u žen. Pohlavně specifická imunitní aktivace se podílí na rozvoji preklinického CVD u obezity a hypertenze. Systémový zánět je tedy důležitý při rozvoji preklinického CVD. Orální onemocnění mohou podporovat preklinické CVD prostřednictvím systémového vaskulárního zánětu. Větší klinické studie na lidech však v této oblasti chybí.

Provedeme následující: porovnáme prevalenci a závažnost onemocnění dutiny ústní u žen a mužů s a bez preklinického KVO u HUSK-T a HUSK-3, v daném pořadí. Podskupiny s vyšší prevalencí a závažnějším orálním onemocněním budou identifikovány v pohlavně specifické analýze.

Úkol 3.2 Prozkoumat, zda zánětlivé biomarkery preklinického KVO mohou klasifikovat orální onemocnění u žen a mužů Analýza se zaměří na cirkulující zánětlivé markery s dokumentovanou souvislostí s KVO a parodontitidou v předchozím výzkumu (viz WP2). Prozkoumáme, zda se vysoce citlivý C-reaktivní protein, sérový neopterin, poměr kynurenin/tryptofan, kalprotektin a hladiny sérového amyloidu A liší mezi skupinami s kombinovanými orálními onemocněními a preklinickým CVD ve srovnání se skupinami s jednou nebo žádnou z těchto poruch u pohlavně specifických poruch. analýzy kombinující data z HUSK-3 a HUSK-T. Analýzy budou upraveny o KV rizikové faktory a faktory SES dokumentované jako prediktory onemocnění dutiny ústní ve WP1-2.

Metody Preklinické KVO budou hodnoceny validovanými prognostickými markery podle evropských doporučení. Ultrazvuk srdce (echokardiografie) se používá k detekci hypertrofie levé komory pomocí pohlavně specifických hraničních hodnot. Digitální ultrazvukové snímky z HUSK-3 jsou následně zpracovány v základní laboratoři v Bergenu pro echokardiografii. Budou provedena příslušná hodnocení variací uvnitř a mezi pozorovateli. Arteriální tuhost se posuzuje nejmodernější metodou (karotidně-femorální rychlost pulzní vlny) pomocí aplanační tonometrie. Koronární ateroskleróza je hodnocena pomocí koronární počítačové tomografie (CT) angiografie kalciového skóre a přítomnosti obstrukčního a neobstrukčního onemocnění koronárních tepen podle doporučení American Heart Association.