성인의 구강 건강: 사회적 기울기와 심혈관 건강과의 상관관계 (HUSK)

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성인의 구강 건강: 여성과 남성의 심혈관 건강과 예측 변수, 사회적 구배 및 상관관계. 날짜: 24.02.2023

1. 우수성 1.1 최신 기술, 지식 요구 및 프로젝트 목표 비전염성 질병(NCD)은 고령화, 정제된 식단 및 좌식 생활 방식으로 인해 전 세계적으로 확산되고 있습니다. 인간에서 가장 흔한 두 가지 NCD인 우식증과 치주염(여기서는 구강 질환이라고 함)은 전 세계적으로 연령 표준화 유병률에서 장애가 있는 연수에 실질적으로 기여합니다. 심혈관(CV) 질환(CVD)은 전 세계적으로 장애가 있는 사망 및 수명의 주요 원인입니다. 따라서 CVD와 구강 질환의 공존이 일반적이며 역학 연구에서 구강 질환과 CVD 사이의 연관성이 관찰되었습니다.

구강 질환과 CVD를 연결하는 메커니즘에는 구강 병원체 박테리아와 전염증성 매개체가 면역 반응과 전신 및 혈관 염증을 유발하는 다른 기관으로 전달되는 것이 포함됩니다. 순환하는 염증성 사이토카인은 간에서 C-반응성 단백질 및 혈청 아밀로이드 A의 생성 및 트립토판 분해 증가와 함께 급성기 반응을 개시할 수 있으며, 이는 CV 염증 및 죽상동맥경화증에 기여합니다. 우리는 Hordaland 건강 연구에서 이러한 염증 표지자의 높은 혈청 수치가 중년의 고혈압 및 비만의 존재와 관련이 있고 임상적 위험 요인과 무관하게 후속 CVD의 높은 위험과 관련이 있음을 입증했습니다. 그러나 CVD와 구강 질환은 고혈압, 비만, 당뇨병, 흡연 등 많은 동일한 위험 요소를 공유합니다. 구강질환과 CV 위험인자의 연관성은 지금까지 대부분 단면 연구에서 입증되었기 때문에 이러한 연관성의 방향은 확인되지 않았다. 이러한 CVD 위험 요인은 심장 및 동맥의 구조적 및 기능적 변화(전임상 CVD)뿐만 아니라 죽상동맥경화증을 촉진하는 만성 CV 염증을 유발하며 모두 남성보다 여성에게 더 해롭습니다. 이러한 조건이 구강 질환의 발달에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 완전히 탐구되지 않았습니다.

많은 구강 질환에 대해 사회 경제적 불평등이 보고되었습니다. 북부 노르웨이에서 온 65세 이상의 피험자를 대상으로 한 연구에서 중증 치주염은 남성, 흡연자 및 사회 경제적 지위(SES)가 낮은 피험자에게 더 널리 퍼졌습니다. 따라서 성별과 SES는 구강 질환과 CVD 사이의 연관성을 수정할 수 있습니다. CV 위험 인자 부담, 순환 염증 마커 및 SES로 측정되는 중년의 CV 건강이 나중에 여성과 남성의 구강 질환의 존재 및 중증도에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 현재 알려지지 않았습니다. 구조적 및 기능적 구강 마이크로바이옴이 치주염 중증도에 따라 다르고 염증성 바이오마커, CV 위험 인자 및 전임상 CVD의 유무와 관련될 수 있는지도 알려지지 않았습니다. 마지막으로, 구강 질환과 전임상 CVD 사이의 연관성은 지금까지 대규모 연구에서 조사되지 않았습니다.

현재 프로젝트는 Hordaland 카운티(현 Vestland)에서 은퇴 연령(1950-1951년 출생)에 근접한 지역사회 거주 성인 집단에서 치과학, 미생물학, 의학 및 사회과학 간의 인터페이스를 탐색할 것입니다. 진행 중인 Hordaland 구강 건강 조사(HUSK-T)의 데이터와 1992-2020년 기간에 수행된 HUSK(종단 Hordaland 건강 연구)의 세 가지 조사 데이터를 결합할 것입니다. 2022년 완공된 HUSK-T에는 총 2,254명의 참가자가 초청되었으며 참여율은 63%였습니다. 프로젝트 목표는 구강 질환과 CV 건강의 상호 작용에 초점을 맞출 것입니다.

1. 코호트의 구강 질환과 여성과 남성의 삶의 질과의 관계를 설명하십시오.
2. 여성과 남성의 치주염 중증도, CV 건강 및 전신 염증 바이오마커와 관련하여 구조적 및 기능적 구강 마이크로바이옴을 조사합니다.
3. CV 위험 인자, 염증성 바이오마커 및 중년의 SES가 여성과 남성의 생애 후반기에 구강 질환을 예측하는지 여부를 조사합니다.
4. 여성과 남성의 구강 질환 유병률과 중증도 및 전임상 CVD 사이의 연관성을 탐색합니다.

1.2 연구 질문 및 가설, 이론적 접근 및 방법론 WP1A 구강 건강 및 삶의 질 HUSK-T 참가자의 구강 건강 상태를 치주 건강 또는 질병, 치아 손실 및 충치 경험(DMFT= 충치+결손+충전 치아)으로 설명합니다. 그리고 구강 건강 관련 삶의 질이 여성과 남성의 구강 건강 상태와 연관되어 있다는 가설을 테스트합니다.

작업 1.1 구강 질환에 대한 설명 치주 질환 치주염은 뼈 흡수, 치주낭의 심화 및 탐침시 출혈을 특징으로 하는 흔한 만성 염증성 질환입니다. 이것은 치은연하 미생물군, 숙주 반응 및 환경 변형 인자 사이의 상호작용에 의해 영향을 받는 다인성 질병입니다. 치아 생물막의 세균불균형은 염증 숙주 반응의 활성화와 조직 파괴를 초래합니다. 조직 파괴는 대부분 비가역적이므로 평생 동안 누적됩니다. 사회적 구배는 치주염 환자들 사이에서 보고되며 연령과 거주 지역에 따라 다릅니다. 이 맥락에서 성별 차이는 노르웨이에서 조사되지 않았습니다.

방법: HUSK-T의 치주 검사에는 모든 치아에 대해 치아당 6개 부위에서 탐침 시 출혈(BOP), 치주 탐침 깊이(PPD) 및 치은 후퇴(GR) 평가가 포함됩니다. PPD는 변연 치은에서 가능한 포켓 기저부까지의 거리로, GR은 에나멜 시멘트 접합부(CEJ)에서 변연 치은까지의 거리로 등록됩니다.

임상적 애착 수준(CAL)은 GR과 PPD를 더하여 계산됩니다. 치주염은 인접하지 않은 2개 이상의 치아에 치간 CAL 1-2mm가 있거나 PPD가 3mm 이상이고 협측/구강 CAL이 3mm 이상인 경우 존재하는 것으로 간주됩니다. 심각도는 경증, 중등도 및 중증으로 그룹화됩니다. 축소된 치주에서 치주 건강은 임상적으로 출혈 부위가 3mm 이상이고 출혈 부위가 10% 미만인 것으로 정의됩니다.

치아우식증과 근관치료 HUSK-T에서는 임상적, 방사선학적 소견과 파노라마 방사선 사진에서 발견된 치근 충치에 기반하여 우식증을 진단합니다. 방법: 우식증은 치아 표면에 등록되고 1-5에서 충치(d)로 분류됩니다. 뿌리 우식증의 경우; 활성 병변만 등록됩니다.

치아 상실 : 구강 건강 상태 등록의 일환으로 빠진 치아의 총 개수에서 빠진 치아 개수를 뺀 값으로 계산합니다. 치주염과 충치는 치아 상실의 가장 중요한 두 가지 원인입니다. 결과로서의 치아 수는 노인의 소득과 밀접한 관련이 있습니다.

작업 1.2. 자가 보고 구강 건강 구강 상태가 노르웨이 노인 여성과 남성의 삶의 질에 어떤 영향을 미치는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 일부 연구에서는 치아 손실과 구강 건강 관련 삶의 질(OHRQoL) 사이의 연관성을 보고했지만 치주 질환과의 연관성은 덜 문서화되어 있습니다. 방법: Gilbert et al.의 개념적 모델과 관련된 자기 보고 데이터. (17) (즉 OHRQoL, 자가 인식 구강 건강, 증상, 치과 치료 서비스에 대한 접근성 및 사회 인구학적 요인)은 설문지로 수집됩니다. OHRQoL의 측정을 위해 일일 수행 인벤토리(OIDP)에 대한 8개 항목 구두 영향은 횡단면 연구에서 차별적이고 설명적인 측정으로 적절한 것으로 입증되었습니다. 우리는 이전에(19) 성인의 국가 표본에서 OIDP 척도를 사용했고 그것이 노르웨이 맥락에서 신뢰할 수 있고 타당하다는 것을 발견했습니다. 8개 항목 모두 설문지에 포함되며 OIDP 빈도 SC 점수가 수행됩니다.

WP1B 치주염의 구조적 및 기능적 구강 마이크로바이옴 및 CV 건강과의 관계 우리는 1) 치은연하 플라크의 마이크로바이옴 구성이 중증, 중등도 및 경미한 치주염을 가진 참가자 간에 다양하며 헥사아실화 리포의 유병률과 연관될 수 있다는 가설을 테스트할 것입니다. - 다당류(LPS) 생성 박테리아; 2) 마이크로바이옴 구성은 여성과 남성의 CV 위험 인자 또는/및 전임상 CVD의 존재에 따라 다릅니다.

과제 1.3 치주염의 중증도에 따라 구조적 및 기능적 구강 미생물 군집이 다른지 조사하고 과제 1.4 kynurenine-tryptophan 경로의 염증성 바이오마커, CV 위험 인자(WP2 참조) 및 여성과 남성의 전임상 CVD의 유무(WP3 참조)와 연관될 수 있습니다.

건강에 있어 구강 박테리아 군집 구성은 시간이 지남에 따라 다소 안정적인 것으로 밝혀졌습니다. 연구에 따르면 건강에서 질병으로의 전환은 개별 박테리아의 출현이 아니라 미생물총의 전반적인 균형 변화에 기인할 수 있다고 합니다. Porphyromonas gingivalis는 사람의 치주 질환에 중요한 것으로 알려진 박테리아로 죽상동맥경화성 병변에서 발견되어 죽상경화 촉진 자극으로 작용할 수 있습니다. 또한, P. gingivalis에 노출된 죽상경화증에 민감한 마우스는 진행된 죽상경화성 병변이 발생했습니다. 낮은 장(21) 마이크로바이옴 다양성은 여성의 더 높은 동맥경화와 관련이 있다고 보고되었지만 전반적으로 마이크로바이옴 구성, CV 위험 요인 및 전임상 CVD 사이의 연관성을 탐구한 연구는 거의 없습니다. 이러한 환경에서 치주염의 구강 미생물 군집의 전 염증 기능은 조사된 적이 없습니다. 모든 그람 음성 박테리아의 세포벽에 있는 LPS의 지질 A 성분은 숙주에서 면역 반응을 유발하며, 5개의 지질 사슬은 6개의 지질 사슬을 가진 지질 A보다 염증 활성이 100배 적습니다. 잘 보존된 지질 A 구조를 사용하여 박테리아는 가지고 있는 지질 A 코딩 유전자에 따라 분류할 수 있습니다. 이전 연구에서는 지질 A 기능을 치주 질환 및 중증도, 전신 염증, CV 위험 인자 또는 전임상 CVD 결과와 연관시킨 적이 없습니다.

방법: 박테리아 구성은 경증, 중등도 및 중증 치주염이 있는 참가자와 건강한 참가자(예: 각 치주염 중증도 그룹의 참가자 200명 및 건강한 참가자 400명). 박테리아 정량화를 위해 박테리아 DNA 수율을 위한 qPCR, 박테리아 결정을 위한 16S rRNA Illumina HiSeq 시퀀싱 및 감소된 메타게놈 시퀀싱(RMS)을 사용합니다. 분류법을 지정하기 위해 Human Oral Microbiome Database(www.homd.org)를 사용할 것입니다. 감소된 메타게놈 서열은 다른 지질 As를 코딩하는 유전자를 식별하기 위해 기능적 주석 모델에 적용될 수 있습니다. 그런 다음 출력 데이터를 모든 통계 프레임워크로 가져올 수 있습니다.

WP2 중년의 CV 위험 요인: 노년의 구강 건강 상태에 미치는 영향. 우리는 중년에 측정된 CV 위험 인자와 면역 체계 활성화 마커가 나중에 구강 건강을 예측한다는 가설과 이러한 연관성이 성별에 따라 다른지 테스트할 것입니다.

작업 2.1 CV 위험 요인(HUSK-2 및 -3)과 구강 질환(HUSK/T)의 연관성을 전향적으로 탐색하고 이러한 연관성이 성별에 따라 다른지 테스트합니다.

치주염, 충치 및 치아 손실과 같은 구강 질환과 CV 위험 요인 사이의 연관성은 소규모 연구 및 메타 분석에서 제안되었지만(24, 25), 대부분은 자체 보고된 정보를 기반으로 합니다. 치주염, 충치, 고혈압 및 당뇨병도 비만을 포함하여 몇 가지 일반적인 위험 요소를 공유합니다. 따라서 CV 위험 인자 부담은 구강 건강에 영향을 줄 수 있습니다. CV 위험 요인과 나중에 구강 건강에 대한 객관적인 측정을 사용하는 전향적 연구는 누락되어 있으며 보증됩니다. CV 위험 인자와 CVD 유병률의 성별 차이는 잘 설명되어 있지만 구강 건강과 CV 건강 사이의 연관성에 성별 차이가 존재하는지 여부는 아직 알려지지 않았습니다.

작업 2.2 이러한 연관성의 강도가 성별에 따라 다른 경우 CV 위험 인자와 구강 질환의 유병률 및 중증도와의 연관성에 대한 기본 염증 경로를 탐색합니다.

CV 위험 요인 및 CVD와 구강 건강의 연관성을 설명하는 기본 경로에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 치주염은 교감 신경계와 면역 세포의 활성화를 통해 전신 염증을 촉진하는 것으로 가정되었습니다. 30명의 여성을 대상으로 한 소규모 연구에서 대식세포 활성화의 지표인 혈청 네오프테린의 감소가 치주염 질환의 개선과 병행하는 것으로 나타났습니다(26). 치주염은 C 반응성 단백질 및 인터루킨 1β, 인터루킨-6 및 종양 괴사 인자-α와 같은 전염증성 사이토카인의 증가된 순환 수준과 관련이 있으며, 이들은 모두 트립토판 분해의 키뉴렌 경로의 첫 번째 및 속도 제한 단계를 자극합니다. 트립토판은 필수 아미노산으로 주로 키누레닌 경로를 통해 분해됩니다(90%). 트립토판에서 키누레닌으로의 전환이 증가하면 키누레닌-트립토판 비율이 높아져 면역 체계 활성화의 지표가 됩니다. HUSK의 이전 보고서에 따르면 네오프테린과 키누레닌-트립토판 비율의 혈청 수치가 높을수록 CVD 위험이 증가할 것으로 예측됩니다. 최근 칼프로텍틴과 혈청 아밀로이드 A가 치주염 중증도의 바이오마커로 제안되었습니다. 우리는 이러한 염증성 바이오마커가 CV 위험 인자 부담과 독립적으로 구강 질환을 전향적으로 예측하는지 여부를 조사할 것입니다.

WP2B 사회경제적 지위(SES)와 구강 건강 우리는 중년의 SES 지표가 나중에 구강 건강 상태를 결정하고 성별에 따라 수정될 수 있다는 가설을 세웁니다. 작업 2.3. 여성과 남성의 생애 초기 SES 지표(HUSK-1 및 2)와 후기 구강 질환(HUSK-T) 사이의 연관성을 조사합니다.

Norwegian Institute of Public Health의 데이터에 따르면 교육 수준이 낮은 사람들은 부유한 사람들보다 치과 서비스를 덜 사용하며 재정적 제약이 이러한 차이를 설명하는 주요 요인으로 확인되었습니다(2016/28 보고서). 성인의 치과 치료와 관련된 비용은 노르웨이에서 일부만 상환되고 구강 건강은 나이가 들면서 악화되기 때문에 노인의 구강 질환과 관련된 재정적 부담이 증가합니다. 노르웨이의 보편적 건강 보장에도 불구하고 CVD 및 CV 위험 요인과 관련하여 명확한 SES 기울기가 보고되었습니다(https://www.fhi.no/en/op/hin/groups/social-inequalities/). Tromsø에서 수행된 단면 연구에서는 사회적 지표(교육, 소득 및 도시화)가 구강 질환 상태와 관련이 있음을 발견했지만 SES와 구강 건강 사이의 연관성에서 사회적 네트워크 및 결혼 상태의 수정 역할은 조사되지 않았습니다. 또한 중년의 SES가 20년 후 구강 질환과 관련이 있고 성별에 따라 변형되는지 여부를 조사하는 종적 연구는 수행된 적이 없습니다.

재료 및 방법 HUSK-1-3 및 HUSK-T의 데이터를 사용합니다. HUSK-1-3 조사에서 수집되고 이 WP에서 사용되는 정보의 개요는 아래 표 1에 나와 있습니다.

CV 위험 인자 고혈압은 가이드라인 또는 항고혈압 약물 요법 사용에 따라 측정된 SBP ≥140 mmHg 및/또는 DBP ≥90 mmHg로 정의됩니다(6). 키와 몸무게를 측정하고 체질량지수(BMI)를 계산했다. 허리/엉덩이 둘레는 표준화된 방법을 사용하여 측정되었습니다. 당뇨병은 HbA1c≥48mmol/mol 또는 항당뇨병 약물 요법의 사용으로 식별됩니다. 병력, 흡연 습관 및 약물 요법에 대한 정보는 설문지에서 수집됩니다. 비절식 혈액 샘플을 혈청 지질, 포도당, HbA1c 및 크레아티닌에 대해 분석했습니다. 흡연 상태를 객관적으로 정량화하기 위해 혈청 코티닌을 측정합니다.

순환 염증 바이오마커 측정 혈청 네오프테린, 트립토판, 키누레닌, 고감도 C 반응성 단백질, 칼프로텍틴 및 혈청 아밀로이드 A는 HUSK-3의 바이오뱅크 샘플에서 측정됩니다(BEVITAL 학술 실험실(www.bevital.no)). 조사. 이것들은 모두 HUSK-2에서 측정되어 종적 성능뿐만 아니라 예상 성능을 평가할 수 있습니다.

WP3 구강 건강: 전임상 CVD와의 연관성 구강 질환이 성별, CVD 위험 요인 및 사회경제적 요인과 무관하게 전임상 CVD의 존재와 관련이 있다는 가설을 테스트할 것입니다.

작업 3.1 여성과 남성의 전임상 CVD와 구강 질환 유병률 및 중증도의 연관성을 탐색합니다.

전임상 CVD의 유병률은 몇 가지 CV 위험 요인이 모일 때 증가하고 CV 위험 요인 부담의 척도로 간주될 수 있습니다(29). 전임상 CVD의 일반적인 유형에는 관상동맥 죽상경화증, 동맥 경직 및 좌심실 비대가 포함됩니다. 전자 두 가지는 모든 연령대의 남성에게 더 흔하지만 후자는 여성에게 더 흔합니다. 성별에 따른 면역 활성화는 비만과 고혈압의 전임상 CVD 발생과 관련이 있습니다. 따라서 전신 염증은 전임상 CVD의 발달에 중요합니다. 구강 질환은 전신 혈관 염증을 통해 전임상 CVD를 촉진할 수 있습니다. 그러나 인간에 대한 더 큰 임상 연구는 이 분야에서 부족합니다.

HUSK-T와 HUSK-3에서 각각 전임상 CVD가 있거나 없는 여성과 남성의 구강 질환 유병률과 중증도를 비교합니다. 유병률이 높고 구강 질환이 더 심한 하위 그룹은 성별 분석에서 식별됩니다.

작업 3.2 전임상 CVD의 염증성 바이오마커가 여성과 남성의 구강 질환을 분류할 수 있는지 여부 분석 분석은 이전 연구에서 CVD 및 치주염과 문서화된 연관성이 있는 순환 염증 마커에 초점을 맞출 것입니다(WP2 참조). 고감도 C 반응성 단백질, 혈청 네오프테린, 키누레닌/트립토판 비율, 칼프로텍틴 및 혈청 아밀로이드 A 수치가 복합 구강 질환 및 전임상 CVD가 있는 그룹과 이러한 장애 중 하나 또는 둘 다 없는 그룹 간에 다른지 성별에 따라 조사할 것입니다. HUSK-3 및 HUSK-T의 결합 데이터를 분석합니다. 분석은 WP1-2에서 구강 질환의 예측 인자로 기록된 CV 위험 인자 및 SES 인자에 대해 조정됩니다.

방법 전임상 CVD는 유럽 지침에 따라 검증된 예후 마커에 의해 평가됩니다. 심장 초음파(심초음파검사)는 성별에 따른 컷오프 값으로 좌심실 비대를 감지하는 데 사용됩니다. HUSK-3의 디지털 초음파 이미지는 심초음파를 위해 Bergen 핵심 실험실에서 후처리됩니다. 적절한 내부 및 관찰자 간 변이 평가가 수행됩니다. 동맥 경화는 평면 안압계를 사용하여 최첨단 방법(경동맥-대퇴 맥파 속도)으로 평가합니다. 관상동맥 죽상동맥경화증은 관상동맥 컴퓨터 단층촬영(CT) 혈관조영술 칼슘 점수, 미국심장협회 권고에 따라 폐쇄성 및 비폐쇄성 관상동맥 질환의 존재로 평가됩니다.