Oral helse hos voksne: Sosiale gradienter og korrelasjon med kardiovaskulær helse (HUSK)

Tittel:

Oral helse hos voksne: prediktorer, sosiale gradienter og korrelasjon med kardiovaskulær helse hos kvinner og menn. Dato: 24.02.2023

1. Fortreffelighet 1.1 Toppmoderne, kunnskapsbehov og prosjektmål Ikke-smittsomme sykdommer (NCD) øker i utbredelse globalt på grunn av aldring, raffinerte dietter og stillesittende livsstil. To av de vanligste NCDene hos mennesker, karies og periodontitt (her kalt orale sykdommer), bidrar vesentlig til år levd med funksjonshemming i aldersstandardiserte prevalensrater over hele verden. Kardiovaskulær (CV) sykdom (CVD) er den ledende dødsårsaken og år levd med funksjonshemming globalt. Samtidig tilstedeværelse av CVD og orale sykdommer er derfor vanlig, og en sammenheng mellom orale sykdommer og CVD er observert i epidemiologiske studier.

Mekanismer som knytter orale sykdommer til CVD inkluderer overføring av orale patogenbakterier og pro-inflammatoriske mediatorer til andre organer som utløser immunrespons og systemisk og vaskulær betennelse. Sirkulerende inflammatoriske cytokiner kan initiere en akuttfaserespons i leveren med produksjon av C-reaktivt protein og serumamyloid A og økt tryptofannedbrytning, som bidrar til CV-betennelse og åreforkalkning. Vi har vist at høyere serumnivåer av disse inflammatoriske markørene er assosiert med tilstedeværelse av hypertensjon og fedme midt i livet i Hordaland Health Study, og med høyere risiko for påfølgende CVD uavhengig av kliniske risikofaktorer. Men CVD og orale sykdommer deler også mange av de samme risikofaktorene, inkludert hypertensjon, fedme, diabetes og røyking. Siden assosiasjonen av oral sykdom med CV-risikofaktorer så langt for det meste er påvist i tverrsnittsstudier, har ikke retningen til disse assosiasjonene blitt fastslått. Disse CVD-risikofaktorene fører til kronisk CV-betennelse som fremmer aterosklerose samt strukturelle og funksjonelle endringer i hjertet og arteriene (preklinisk CVD) og er alle mer skadelige hos kvinner enn menn. Hvorvidt disse forholdene kan påvirke utviklingen av orale sykdommer er ikke fullt ut undersøkt.

Sosioøkonomiske ulikheter er rapportert for mange orale sykdommer. I en studie med personer eldre enn 65 år fra Nord-Norge, var alvorlig periodontitt mer utbredt hos menn, røykere og personer med lav sosioøkonomisk status (SES). Dermed kan sex og SES endre assosiasjonen mellom orale sykdommer og CVD. Det er foreløpig ukjent om CV-helse midt i livet, målt ved CV-risikofaktorbelastning, sirkulerende inflammatoriske markører og SES, kan påvirke tilstedeværelse og alvorlighetsgrad av oral sykdom hos kvinner og menn senere i livet. Det er også ukjent om det strukturelle og funksjonelle orale mikrobiomet er forskjellig etter alvorlighetsgrad av periodontitt og kan være assosiert med inflammatoriske biomarkører, CV-risikofaktorer og tilstedeværelse eller fravær av preklinisk CVD. Til slutt har sammenhengen mellom orale sykdommer og preklinisk hjerte- og karsykdommer til dags dato ikke blitt undersøkt i store studier.

Det nåværende prosjektet vil utforske grensesnittet mellom odontologi, mikrobiologi, medisin og samfunnsvitenskap i et kohort av voksne som nærmer seg pensjonsalderen (født i 1950-1951), i Hordaland fylke (nå Vestland). Vi vil kombinere data fra den pågående Hordaland Oral Health Survey (HUSK-T) med deres data fra tre undersøkelser i den longitudinelle Hordaland Health Study (HUSK) utført i perioden 1992-2020. Totalt 2254 deltakere ble invitert til HUSK-T som ble gjennomført i 2022 med en deltakerandel på 63 %. Prosjektets mål vil fokusere på samspillet mellom orale sykdommer og CV-helse:

1. Beskrive orale sykdommer i kohorten og deres forhold til livskvalitet hos kvinner og menn.
2. Undersøke det strukturelle og funksjonelle orale mikrobiomet i forhold til alvorlighetsgrad av periodontitt, CV-helse og systemiske inflammatoriske biomarkører hos kvinner og menn.
3. Undersøk om CV-risikofaktorer, inflammatoriske biomarkører og SES i midlife predikerer oral sykdom senere i livet hos kvinner og menn.
4. Utforsk assosiasjonene mellom oral sykdomsprevalens og alvorlighetsgrad og preklinisk CVD hos kvinner og menn.

1.2 Forskningsspørsmål og hypoteser, teoretisk tilnærming og metodikk WP1A Munnhelse og livskvalitet Vi vil beskrive oral helsestatus som periodontal helse eller sykdom, tanntap og kariesopplevelse (DMFT= decayed+missed+filled teeth) blant deltakere i HUSK-T og teste hypotesen om at oral helserelatert livskvalitet er assosiert med oral helsestatus hos kvinner og menn.

Oppgave 1.1 Beskrivelse av orale sykdommer Periodontal sykdom Periodontitt er en vanlig kronisk inflammatorisk sykdom karakterisert ved benresorpsjon, utdyping av lommen og blødning ved sondering. Det er en multifaktoriell sykdom påvirket av interaksjon mellom subgingival mikrobiota, vertsrespons og miljømodifiserende faktorer. En dysbiose i dental biofilm resulterer i aktivering av en inflammatorisk vertsrespons etterfulgt av vevsdestruksjon. Vevsdestruksjonen er stort sett irreversibel og derfor kumulativ over levetiden. Sosiale gradienter er rapportert blant periodontittpasienter og de er alders- og bostedsavhengige. Kjønnsforskjeller i denne sammenheng er ikke utforsket i Norge.

Metoder: Periodontal undersøkelse i HUSK-T inkluderer vurdering av blødning ved sondering (BOP), periodontal sonderingsdybde (PPD) og gingival resesjon (GR) på seks steder per tann for alle tenner. PPD registreres som avstanden fra den marginale gingiva til den sannsynlige bunnen av lommen og GR som avstanden fra enamel cement junction (CEJ) til marginal gingiva.

Klinisk tilknytningsnivå (CAL) beregnes ved å legge til GR og PPD. Periodontitt regnes som tilstede dersom interdental CAL 1-2 mm er tilstede ved ≥ 2 ikke-tilstøtende tenner, eller bukkal/oral CAL ≥3 mm med PPD > 3 mm ved ≥ 2 tenner. Alvorlighetsgrad er gruppert som mild, moderat og alvorlig. Periodontal helse i redusert periodontium er klinisk definert som < 10 % blødningssteder uten blødningslommer > 3 mm.

Tannkaries og endodontisk behandling I HUSK-T diagnostiseres karies basert på kliniske og røntgenologiske funn og rotfylte tenner påvist i panorama røntgenbildet. Metoder: Karies registreres på tannoverflater og klassifiseres som nedbrutt (d) fra 1-5. For rotkaries; kun aktive lesjoner er registrert.

Tanntap: Som en del av den orale helsestatusregistreringen beregnes tapte tenner som totalt antall minus antall tapte tenner. Periodontitt og karies er de to viktigste årsakene til tap av tenner. Antall tenner som et utfall er sterkt assosiert med inntekt hos eldre voksne.

Oppgave 1.2. Selvrapportert munnhelse Lite er kjent om hvordan orale tilstander påvirker livskvaliteten til eldre kvinner og menn i Norge. Noen studier har rapportert assosiasjoner mellom tanntap og oral helserelatert livskvalitet (OHRQoL), men assosiasjonen til periodontal sykdom er mindre dokumentert. Metoder: Selvrapporterte data relatert til den konseptuelle modellen til Gilbert et al. (17) (dvs. OHRQoL, selvopplevd munnhelse, symptomer, tilgang til tannhelsetjenester og sosiodemografiske faktorer) samles inn av spørreskjemaer. For måling av OHRQoL har de åtte punktene orale effekter på daglig ytelsesbeholdning (OIDP) vist seg passende som et diskriminerende og beskrivende mål i tverrsnittsstudier. Vi har tidligere (19) brukt OIDP-skalaen i et nasjonalt utvalg av voksne og fant den som pålitelig og gyldig i norsk sammenheng. Alle de åtte elementene er inkludert i spørreskjemaet vårt, og SC-score for OIDP-frekvens vil bli utført.

WP1B Strukturelt og funksjonelt oralt mikrobiom ved periodontitt og relasjon til CV-helse Vi vil teste hypotesene om at 1) Mikrobiomsammensetningen i subgingival plakk varierer mellom deltakere med alvorlig, moderat og mild periodontitt og kan knyttes til forekomsten av heksa-acylert lipo. -polysakkarid (LPS)-produserende bakterier; 2) Mikrobiomets sammensetning varierer med tilstedeværelsen av CV-risikofaktorer eller/og preklinisk hjerte-kar-sykdom hos kvinner og menn.

Oppgave 1.3 Vi vil undersøke om det strukturelle og funksjonelle orale mikrobiomet er forskjellig etter alvorlighetsgrad av periodontitt og Oppgave.1.4 kan være assosiert med inflammatoriske biomarkører i kynurenin-tryptofan-veien, CV-risikofaktorer (se WP2) og tilstedeværelse eller fravær av preklinisk CVD (se WP3) hos kvinner og menn.

Den orale bakteriesamfunnets sammensetning i helse har vist seg å være ganske stabil over tid. Forskning har antydet at overgangen fra helse til sykdom kan tilskrives et skifte i den globale balansen i den mikrobielle floraen snarere enn til utseendet til individuelle bakterier. Porphyromonas gingivalis, en bakterie som er kjent for å være viktig for menneskelig periodontal sykdom, har blitt påvist i aterosklerotiske lesjoner, hvor de kan fungere som pro-aterogene stimuli. Videre utviklet aterosklerotiske mottakelige mus eksponert for P. gingivalis avanserte aterosklerotiske lesjoner. Det har blitt rapportert at lavt mikrobiomdiversitet i tarmen (21) korrelerer med høyere arteriell stivhet hos kvinner, men totalt sett er det svært få studier som har utforsket sammenhengen mellom mikrobiomsammensetning, CV-risikofaktorer og preklinisk hjerte-kar-sykdom. Den pro-inflammatoriske funksjonen til det orale mikrobiomet ved periodontitt i slike omgivelser har aldri blitt undersøkt. Lipid A-komponenten av LPS i celleveggen til alle gramnegative bakterier utløser immunresponsen i verten, og fem lipidkjeder har 100 ganger mindre inflammatorisk aktivitet enn lipid A med seks lipidkjeder. Ved å bruke den godt konserverte lipid A-strukturen kan bakteriene klassifiseres basert på hvilket lipid A-kodende gen de bærer. Ingen tidligere studier har knyttet Lipid A-funksjoner til periodontal sykdom og alvorlighetsgrad, og heller ikke til systemisk betennelse, CV-risikofaktorer eller prekliniske CVD-utfall.

Metoder: Bakteriesammensetning vil bli karakterisert i subgingivale plakkprøver fra deltakere med mild, moderat og alvorlig periodontitt og fra friske deltakere (f.eks. 200 deltakere i hver alvorlighetsgradsgruppe for periodontitt og 400 friske deltakere). For bakteriell kvantifisering vil vi bruke qPCR for bakteriell DNA-utbytte, 16S rRNA Illumina HiSeq-sekvensering og redusert metagenomsekvensering (RMS) for bakteriebestemmelse. For å tildele taksonomi vil vi bruke Human Oral Microbiome Database (www.homd.org). De reduserte metagenomsekvensene kan brukes i den funksjonelle merknadsmodellen for å identifisere gener som koder for det forskjellige lipidet As. Utdataene kan deretter importeres til et hvilket som helst statistisk rammeverk.

WP2 A CV risikofaktorer i midtlivet: innvirkning på oral helsestatus senere i livet. Vi vil teste hypotesen om at CV-risikofaktorer og markører for immunsystemaktivering målt midt i livet predikerer oral helse senere i livet, og om disse assosiasjonene er forskjellige mellom kjønn.

Oppgave 2.1 Utforsk prospektivt sammenhengen mellom CV-risikofaktorer (HUSK-2 og -3) med tilstedeværelse av orale sykdommer (HUSK/T) og test om disse assosiasjonene er forskjellige mellom kjønn.

Assosiasjoner mellom orale sykdommer som periodontitt, karies og tanntap og CV-risikofaktorer har blitt antydet fra mindre studier og metaanalyser (24, 25), men mange av dem er basert på selvrapportert informasjon. Periodontitt, karies, hypertensjon og diabetes deler også noen vanlige risikofaktorer, inkludert fedme. Dermed kan CV-risikofaktorbyrde påvirke oral helse. Prospektive studier som bruker objektive mål for CV-risikofaktorer og oral helse senere i livet mangler og er berettiget. Kjønnsforskjeller i prevalens av CV-risikofaktorer og CVD er godt beskrevet, men det er fortsatt ukjent om kjønnsforskjeller eksisterer i sammenhengen mellom oral og CV-helse.

Oppgave 2.2 Utforske underliggende inflammatoriske veier for assosiasjonen av CV-risikofaktorer med prevalens og alvorlighetsgrad av orale sykdommer test hvis styrken til disse assosiasjonene er forskjellig mellom kjønn.

Lite er kjent om underliggende veier som forklarer assosiasjonene til oral helse med CV-risikofaktorer og CVD. Periodontitt har blitt postulert å fremme systemisk betennelse gjennom aktivering av det sympatiske nervesystemet og av immunceller. En liten studie med 30 kvinner viste at reduksjon i serum neopterin, en markør for makrofagaktivering, parallelt med forbedring av periodontittsykdom (26). Periodontitt er assosiert med økte sirkulasjonsnivåer av C-reaktivt protein og pro-inflammatoriske cytokiner som Interleukin 1β, interleukin-6 og Tumor Necrosis Factor-α, som alle stimulerer det første og hastighetsbegrensende trinnet i den kynureniske veien for tryptofan-nedbrytning. Tryptofan er en essensiell aminosyre, hovedsakelig katabolisert (90%) gjennom kynureninbanen. Økt omdannelse av tryptofan til kynurenin resulterer i høyere nivåer av kynurenin-tryptofan-forholdet, som er en markør for immunsystemaktivering. Tidligere rapporter fra HUSK har dokumentert at høyere serumnivåer av neopterin og kynurenin-tryptofan-ratio begge spådde økt risiko for hjerte- og karsykdommer. Nylig har kalprotektin og serumamyloid A blitt foreslått som biomarkører for alvorlighetsgrad av periodontitt. Vi vil undersøke om disse inflammatoriske biomarkørene også prospektivt forutsier orale sykdommer uavhengig av CV-risikofaktorbyrden.

WP2B Sosioøkonomisk status (SES) og oral helse Vi antar at SES-indikatorer midt i livet bestemmer oral helsestatus senere i livet og kan modifiseres av kjønn Oppgave 2.3. Undersøk sammenhengen mellom SES-indikatorer tidligere i livet (HUSK-1 og 2) og orale sykdommer (HUSK-T) senere i livet hos kvinner og menn.

Data fra Folkehelseinstituttet har dokumentert at personer med lav utdanning bruker tannhelsetjenester sjeldnere enn sine velstående kolleger, og økonomiske begrensninger ble identifisert som hovedfaktoren for disse forskjellene (rapport 2016/28). Ettersom utgifter knyttet til tannbehandling hos voksne bare delvis dekkes i Norge, og munnhelsen forverres med alderen, øker den økonomiske belastningen knyttet til munnhulesykdom hos eldre voksne. Til tross for en universell helsedekning i Norge, er det rapportert klare SES-gradienter med hensyn til CVD- og CV-risikofaktorer (https://www.fhi.no/en/op/hin/groups/social-inequalities/). En tverrsnittsstudie utført i Tromsø fant at sosiale indikatorer (utdanning, inntekt og urbanisering) var assosiert med oral sykdomsstatus, men den endrende rollen til sosialt nettverk og sivilstatus i sammenhengen mellom SES og oral helse ble ikke undersøkt. Videre har det aldri blitt utført longitudinelle studier som undersøker om SES midt i livet er assosiert med oral sykdom 20 år senere og modifisert av kjønn.

Materialer og metoder Vi vil bruke data fra HUSK-1-3 og fra HUSK-T. En oversikt over informasjon samlet inn i HUSK-1-3-undersøkelser og brukt i denne WP er presentert i tabell 1 nedenfor.

CV-risikofaktorer Hypertensjon er definert som SBP ≥140 mmHg og/eller DBP ≥90 mmHg målt i henhold til retningslinjer eller bruk av antihypertensiv medikamentell behandling (6). Høyde og vekt ble målt, og kroppsmasseindeks (BMI) ble beregnet. Midje/hofteomkrets ble målt ved hjelp av en standardisert metode. Diabetes er identifisert som HbA1c≥48mmol/mol eller bruk av antidiabetisk medikamentell behandling. Informasjon om sykehistorie, røykevaner og medikamentell behandling er samlet inn fra spørreskjemaer. Ikke-fastende blodprøver ble analysert for serumlipider, glukose, HbA1c og kreatinin. Serumkotinin vil bli målt for objektivt å kvantifisere røykestatus.

Måling av sirkulerende betennelsesbiomarkører Serumneopterin, tryptofan, kynureniner, høysensitivt C-reaktivt protein, calprotectin og serumamyloid A vil bli målt (ved BEVITAL akademisk laboratorium (www.bevital.no)) i biobankprøver fra HUSK-3 undersøkelse. Disse er alle målt i HUSK-2, noe som gjør det mulig å vurdere prospektiv så vel som longitudinell ytelse.

WP3 Oral helse: Assosiasjon med preklinisk CVD Vi vil teste hypotesen om at oral sykdom er assosiert med tilstedeværelse av preklinisk CVD uavhengig av kjønn, CVD risikofaktorer og sosioøkonomiske faktorer.

Oppgave 3.1 Utforsk assosiasjonene av oral sykdomsprevalens og alvorlighetsgrad med preklinisk CVD hos kvinner og menn.

Prevalensen av preklinisk CVD øker når flere CV-risikofaktorer grupperer seg og kan betraktes som et mål på CV-risikofaktorbyrden (29). Vanlige typer preklinisk CVD inkluderer koronar aterosklerose, arteriell stivhet og venstre ventrikkelhypertrofi. De to førstnevnte er mer utbredt hos menn i alle aldre, men sistnevnte er mer vanlig hos kvinner. Kjønnsspesifikk immunaktivering har vært involvert i utviklingen av preklinisk hjerte-kar-sykdom ved fedme og hypertensjon. Systemisk betennelse er derfor viktig i utviklingen av preklinisk CVD. Orale sykdommer kan fremme preklinisk CVD gjennom systemisk vaskulær betennelse. Imidlertid mangler større kliniske studier på mennesker på dette feltet.

Vi vil gjøre følgende: sammenligne oral sykdomsprevalens og alvorlighetsgrad hos kvinner og menn med og uten preklinisk CVD i henholdsvis HUSK-T og HUSK-3. Undergrupper med høyere prevalens og mer alvorlig oral sykdom vil bli identifisert i kjønnsspesifikk analyse.

Oppgave 3.2 Utforske om inflammatoriske biomarkører av preklinisk CVD kan klassifisere oral sykdom hos kvinner og menn. Analysen vil fokusere på sirkulerende inflammatoriske markører med dokumentert assosiasjon til CVD og periodontitt i tidligere forskning (se WP2). Vi vil undersøke om høysensitivt C-reaktivt protein, serumneopterin, kynurenin/tryptofan-forhold, calprotectin og serumamyloid A-nivåer er forskjellig mellom grupper med kombinerte orale sykdommer og preklinisk CVD sammenlignet med de med en eller ingen av disse lidelsene i kjønnsspesifikke analyser som kombinerer data fra HUSK-3 og HUSK-T. Analyser vil bli justert for CV-risikofaktorer og SES-faktorer dokumentert som prediktorer for orale sykdommer i WP1-2.

Metoder Preklinisk CVD vil bli vurdert av validerte prognostiske markører i henhold til europeiske retningslinjer. Ultralyd av hjertet (ekkokardiografi) brukes til påvisning av venstre ventrikkelhypertrofi ved kjønnsspesifikke grenseverdier. Digitale ultralydbilder fra HUSK-3 etterbehandles ved Bergen kjernelaboratorium for ekkokardiografi. Passende intra- og inter-observatørvariasjonsvurderinger vil bli utført. Arteriell stivhet vurderes ved hjelp av state-of-the-art metode (carotis-femoral pulsbølgehastighet) ved bruk av aplanasjonstonometri. Koronar aterosklerose vurderes ved hjelp av koronar computertomografi (CT) angiografi kalsiumscore, og tilstedeværelse av obstruktiv og ikke-obstruktiv koronararteriesykdom i henhold til American Heart Associations anbefalinger.