進行性または再発性子宮内膜がんの治療における DKN-01 (DKK1 阻害剤、Leap Therapeutics) とペムブロリズマブの併用の有効性を評価する第 2 相試験

包含基準:

1. スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、書面によるインフォームド コンセントおよびローカルで必要な承認 (米国の HIPAA など) を被験者から取得します。
2. -インフォームドコンセントに署名した時点で18歳以上の女性参加者。
3. -手術または放射線療法のいずれかで治癒できないと見なされる進行または再発の類内膜子宮内膜がんの組織学的に確認された診断を受けている必要があります。 子宮内膜成分が腫瘍の50％を超え、漿液性または癌肉腫を含まない場合、混合子宮内膜患者は許可されます。 非子宮内膜がんでは、Wnt活性化変異（CTNNB1、RNF-43、APC、AXIN1/2、RSPO2/3、およびZNRF3）が確認されている必要があります。
4. 患者は、再発性疾患に対して最大 2 つの以前の全身療法を受けている可能性があります。 注: 放射線療法と併用した化学療法、または一次療法の一部として行われた化学療法は、再発に対する以前の全身療法としてカウントされません。
5. -治療前の腫瘍生検を許可することに同意する必要があります。 スクリーニング期間前に行われた生検からの腫瘍材料は、生検が計画された治療開始前の3か月以内に行われ、その間に他の全身がん治療が行われなかった場合に許容されます。 研究の一環として生検が実施され、標本が診断につながらないと見なされるか、十分な組織がない場合 (10% 未満の確率で発生)、アーカイブ組織を使用して研究コホートを決定することができ、患者は依然としてトライアルに参加します。
6. -抗PD-1 / L1 mAbを単独療法として、または他のチェックポイント阻害剤または他の療法と組み合わせて投与した治療を受けた/進行していてはなりません。
7. -RECIST 1.1に基づいて測定可能な疾患を持っています。 測定可能な疾患は、少なくとも 1 つの次元で正確に測定できる少なくとも 1 つの「標的病変」として定義されます (記録される最長寸法は >/= 10 mm、リンパ節は短軸あたり >/= 15 mm でなければなりません)。 各病変は、触診または従来の画像技術 (CT または MRI - 主治医の好みに基づく) で測定した場合は > 20 mm、またはスパイラル CT スキャンでは > 10 mm でなければなりません。 測定可能な病変は、ミリメートル単位でスライス厚の少なくとも 2 倍でなければなりません。 以前に照射されたフィールド内の腫瘍は、進行が記録されていない限り、「非標的」病変として指定されます。 腹水および胸水は、測定可能な疾患とはみなされません。 測定可能な疾患が孤立性病変に限定されている場合、その腫瘍性は細胞診/組織学によって確認する必要があります。
8. -患者は、研究登録の少なくとも4週間前に、他のすべての抗腫瘍療法（免疫剤を含む）を中止する必要があります。 ホルモン剤を服用している患者は、10日間のウォッシュアウトが必要です
9. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜2である。ECOGの評価は、研究介入の最初の投与前の7日以内に実行されます。
10. 出産の可能性がある女性 (WoCBP) は、永久的または外科的に不妊手術を受けている (子宮全摘出術、両側性卵管結紮術、または両側性卵巣摘出術を受けている) か、閉経後 12 か月以上経過している必要があります。 （12ヶ月間無月経が不明な場合は、妊娠状態を確認するために妊娠検査が行われます。） 卵巣が存在し、子宮摘出時に以前に閉経していなかった場合は、卵巣老化を確認するために血清エストラジオールが 10 pm/mL 未満である必要があります。

11. 適切な血液臓器機能検査値は以下に定義されています。

    • 絶対好中球数 (ANC) ≥1500/μL
    • 血小板≧100,000/μL
    • ヘモグロビン≧9.0g/dLまたは≧5.6mmol/La

12. 適切な腎器官機能検査値は以下に定義されています。

    •クレアチニンOR測定または計算されたクレアチニンクリアランス（GFRはクレアチニンまたはCrClの代わりに使用することもできます）≤1.5×ULN OR

    30 mL/分以上でクレアチニン値が 1.5 × 制度上の ULN を超える

13. 適切な肝臓器機能検査値は以下に定義されています。

    • -総ビリルビンレベルが1.5×ULNを超える参加者の場合、総ビリルビン≤1.5×ULNまたは直接ビリルビン≤ULN
    • -AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN 肝転移が存在しない場合、その場合は ≤5 × ULN でなければなりません
14. -国際標準化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の適切な凝固機能検査値が1.5×ULN以下で、PTまたはaPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、抗凝固療法を受けている。
15. 基準は、エリスロポエチンへの依存がなく、過去 2 週間以内に濃縮赤血球 (pRBC) 輸血なしで満たされている必要があります。
16. クレアチニン クリアランス (CrCl) は、機関の基準に従って計算する必要があります。 臨床検査値の要件は、特定の化学療法の投与に関する地域の規制およびガイドラインに従って調整する必要があります。

除外基準:

1. -子宮肉腫、癌肉腫、漿液性腫瘍（任意のコンポーネント）、またはWnt活性化変異の記録のない純粋な明細胞癌がある（定義については図2を参照）
2. -抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD L2剤による以前の治療、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例、CTLA-4、OX 40、CD137 ）。
3. -以前に抗DKK1療法で治療されました。
4. ミスマッチ修復の欠損 (dMMR) またはマイクロサテライト不安定性 (MSI-H) は除外されます。
5. -登録前4週間以内に、治験薬を含む以前の全身抗がん療法を受けました。
6. 患者は、NCI-CTCAEv5.0に対する以前の抗がん療法に関連するすべての毒性から回復していません -グレード<1（この基準の例外：あらゆるグレードの脱毛症が研究に適格です）。
7. -研究介入の開始から2週間以内に以前の放射線療法を受けました。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 非 CNS 疾患に対する緩和放射線療法（2 週間以内の放射線療法）では、1 週間のウォッシュアウトが許可されます。
8. -治療開始前4週間以内の主要な外科的処置、生検または重大な外傷（1週間以内の軽微な処置）
9. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを接種した。 （注：不活化ワクチンの投与は可）
10. -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、または研究介入の最初の投与前の4週間以内に治験デバイスを使用しました。
11. -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けている（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当の投与）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の7日以内。
12. -進行中の既知の追加の悪性腫瘍があるか、過去3年以内に積極的な治療が必要でした。 -皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または上皮内癌（例：乳癌、上皮内子宮頸癌）の参加者は潜在的に根治的な治療を受けています。
13. -既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎があります。 以前に治療を受けた脳転移のある参加者は、放射線学的に安定している場合、つまり、反復画像検査で少なくとも 4 週間進行の証拠がない場合に参加できます。 注: 研究のスクリーニング中に繰り返しイメージングを実行する必要があります。 参加者は臨床的に安定していなければならず、研究介入の最初の投与の少なくとも14日前にステロイド治療を必要としません。
14. -ペンブロリズマブおよび/またはその賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）があります。
15. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 注: 補充療法 (例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など) は、全身療法の形態とは見なされず、許可されています。
16. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴があるか、現在の肺炎/間質性肺疾患があります。
17. -全身療法を必要とする活動性感染症があります。

18. 患者が以下の基準を満たさない限り、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既往歴がある：

    1. HIV RNA が検出されない
    2. B型肝炎表面抗原を有する
    3. -C型肝炎ウイルスリボ核酸（RNA）が検出されない/陰性でない限り、C型肝炎抗体を持っています）。
19. -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠がある、研究の全期間にわたって参加者の参加を妨げる、または参加する参加者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
20. -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
21. -同種組織/固形臓器移植を受けています。
22. -ニューヨーク心臓協会のクラスIIIまたはIVの心疾患、過去6か月以内の心筋梗塞、または不安定な不整脈があります。
23. -フリデリシア補正QT間隔（QTcF）> 470ミリ秒、または先天性QT延長症候群の病歴があります。 -治験責任医師の意見では、研究への安全な参加を妨げる心電図異常; QTcが信頼できる測定値ではないペースメーカーを使用している患者は、研究への安全な参加を妨げる共存する心臓の状態を除外するために、心臓専門医による評価が必要になります。
24. -股関節の骨壊死の病歴​​、または磁気共鳴画像法（MRI）スキャンでの近位大腿骨の構造的骨異常の証拠であり、症状があり、臨床的に重要です。 股関節の変性変化は排他的ではありません。 無症候性患者のスクリーニングは必要ありません。
25. 穿孔、消化管出血、憩室炎などの臨床的に重大な消化管障害。
26. 出産の可能性がある女性（WoCBP）または妊娠中または授乳中の女性は、この研究から除外されます。