Studio di fase 2 che valuta l'efficacia della combinazione di DKN-01 (inibitore DKK1, Leap Therapeutics) e pembrolizumab nel trattamento del carcinoma endometriale avanzato o ricorrente

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. HIPAA negli Stati Uniti) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
2. Partecipanti di sesso femminile di età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.
3. - Deve avere una diagnosi istologicamente confermata di cancro dell'endometrio endometrioide avanzato o ricorrente ritenuto non curabile con chirurgia o radioterapia. Il paziente endometrioide misto sarà consentito se la componente endometrioide è maggiore del 50% del tumore e non include sieroso o carcinosarcoma. Il carcinoma dell'endometrio non endometrioide deve avere una mutazione attivante Wnt confermata (CTNNB1, RNF-43, APC, AXIN1/2, RSPO2/3 e ZNRF3).
4. I pazienti possono aver ricevuto fino a 2 precedenti terapie sistemiche per malattia ricorrente. Nota: la chemioterapia somministrata insieme alle radiazioni o come parte della terapia primaria non conta come precedente terapia sistemica per la recidiva.
5. Deve acconsentire per consentire una biopsia tumorale pre-trattamento. Il materiale tumorale proveniente da biopsie eseguite prima del periodo di screening è accettabile se la biopsia è stata eseguita entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento pianificato e nel frattempo non è stata somministrata altra terapia antitumorale sistemica. Se una biopsia viene eseguita come parte dello studio e il campione è considerato non diagnostico o non ha abbastanza tessuto (si verifica meno del 10% delle volte), il tessuto di archivio può essere utilizzato per determinare la coorte dello studio e il paziente può ancora partecipare al processo.
6. Non deve aver ricevuto/progredito con il trattamento con un mAb anti-PD-1/L1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie.
7. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. La malattia misurabile è definita come almeno una "lesione target" che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (>/= 10 mm dimensione più lunga da registrare; i linfonodi devono essere >/= 15 mm per asse corto). Ciascuna lesione deve essere > 20 mm quando misurata mediante palpazione o tecniche di imaging convenzionali (TC o RM - in base alle preferenze del medico primario) o > 10 mm con scansione TC spirale. Le lesioni misurabili devono essere almeno 2 volte lo spessore della fetta in millimetri. I tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non bersaglio" a meno che la progressione non sia documentata. L'ascite e i versamenti pleurici non sono considerati malattie misurabili. Se la malattia misurabile è confinata a una lesione solitaria, la sua natura neoplastica deve essere confermata dall'esame citologico/istologico.
8. I pazienti devono interrompere tutte le altre terapie antitumorali (compresi gli agenti immunologici) per almeno quattro settimane prima della registrazione allo studio. I pazienti che assumono agenti ormonali richiedono un lavaggio per 10 giorni
9. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 2. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
10. Le donne in età fertile (WoCBP) devono essere sterilizzate in modo permanente o chirurgico (sottoposte a isterectomia totale, tigazione lubrificante bilaterale o ovariectomia bilaterale) o sono in postmenopausa da più di 12 mesi. (In caso di incertezza sull'amenorrea per 12 mesi, verrà eseguito un test di gravidanza per confermare lo stato di gravidanza.) Se le ovaie sono presenti e non erano precedentemente in menopausa al momento dell'isterectomia, devono avere un estradiolo sierico <10 pm/mL per confermare la senescenza ovarica.

11. Di seguito sono definiti valori di laboratorio adeguati per la funzionalità degli organi ematologici:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL
    • Piastrine ≥100 000/µL
    • Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La

12. Di seguito sono definiti valori di laboratorio adeguati per la funzionalità degli organi renali:

    • Creatinina OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) di ≤1,5 ​​× ULN OPPURE

    ≥30 ml/min con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale

13. I valori di laboratorio adeguati per la funzionalità degli organi epatici sono definiti di seguito:

    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5 × ULN
14. Adeguati valori di laboratorio della funzione di coagulazione del rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) di ≤1,5 ​​× ULN in terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
15. I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane.
16. La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale. I requisiti dei valori di laboratorio devono essere adattati in base alle normative locali e alle linee guida per la somministrazione di chemioterapie specifiche.

Criteri di esclusione:

1. Avere sarcomi uterini, carcinosarcomi, tumori sierosi (qualsiasi componente) o carcinomi a cellule chiare puri senza documentazione di una mutazione attivante Wnt (vedere la Figura 2 per la definizione)
2. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Precedentemente trattato con una terapia anti-DKK1.
4. Sono escluse la riparazione del disadattamento carente (dMMR) o l'instabilità dei microsatelliti (MSI-H).
5. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
6. Il paziente non si è ripreso da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali per NCI-CTCAEv5.0 Grado <1 (Eccezione a questo criterio: qualsiasi grado di alopecia è eleggibile per lo studio).
7. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
8. Interventi chirurgici maggiori, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento (interventi minori entro 1 settimana)
9. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. (Nota: è consentita la somministrazione di vaccini uccisi.)
10. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.
11. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
12. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Sono ammissibili i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
13. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto. Nota: l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio. I partecipanti devono essere clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
14. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
15. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Nota: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
16. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
17. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.

18. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) a meno che il paziente non soddisfi i seguenti criteri:

    1. L'RNA dell'HIV non è rilevato
    2. Avere l'antigene di superficie dell'epatite B
    3. Avere anticorpi contro l'epatite C a meno che l'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C non sia rilevato/negativo).
19. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
20. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
21. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
22. Ha una malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o aritmia instabile.
23. Avere un intervallo QT corretto da Fridericia (QTcF) > 470 msec o una storia di sindrome congenita del QT lungo. Qualsiasi anomalia dell'ECG che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione sicura allo studio; i pazienti con pacemaker in cui il QTc non è una misura affidabile richiederanno una valutazione da parte di un cardiologo per escludere condizioni cardiache coesistenti che vieterebbero la partecipazione sicura allo studio.
24. Storia di osteonecrosi dell'anca o evidenza di anomalie ossee strutturali nel femore prossimale alla risonanza magnetica (MRI) che sono sintomatiche e clinicamente significative. I cambiamenti degenerativi dell'articolazione dell'anca non sono esclusi. Non è richiesto lo screening dei pazienti asintomatici.
25. Disturbi gastrointestinali clinicamente significativi, come perforazione, sanguinamento gastrointestinale o diverticolite.
26. Le donne in età fertile (WoCBP) o in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio.