진행성 또는 재발성 자궁내막암 치료에서 DKN-01(DKK1 억제제, 도약치료제)과 펨브롤리주맙 병용의 효능 평가 2상 연구

포함 기준:

1. 선별 평가를 포함하여 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 피험자로부터 얻은 서면 동의서 및 현지에서 요구하는 승인(예: 미국의 HIPAA).
2. 정보에 입각한 동의서에 서명할 당시 18세 이상의 여성 참가자.
3. 수술이나 방사선 요법으로 치료할 수 없는 것으로 간주되는 진행성 또는 재발성 자궁내막양 자궁내막암의 조직학적 진단이 확인되어야 합니다. 혼합형 자궁내막양 환자는 자궁내막양 성분이 종양의 50% 이상이고 장액성 또는 암육종을 포함하지 않는 경우 허용됩니다. 비자궁내막양 자궁내막암은 확인된 Wnt 활성화 돌연변이(CTNNB1, RNF-43, APC, AXIN1/2, RSPO2/3 및 ZNRF3)가 있어야 합니다.
4. 환자는 재발성 질환에 대해 이전에 최대 2회의 전신 요법을 받았을 수 있습니다. 참고: 방사선과 함께 또는 1차 요법의 일부로 제공되는 화학 요법은 재발에 대한 이전의 전신 요법으로 간주되지 않습니다.
5. 치료 전 종양 생검을 허용하는 데 동의해야 합니다. 계획된 치료 시작 전 3개월 이내에 생검을 수행하고 그 사이에 다른 전신 암 요법을 시행하지 않은 경우 스크리닝 기간 전에 수행한 생검에서 얻은 종양 물질이 허용됩니다. 생검이 연구의 일부로 수행되고 표본이 비진단으로 간주되거나 충분한 조직이 없는 것으로 간주되는 경우(시간의 10% 미만 발생) 보관 조직을 사용하여 연구 코호트를 결정할 수 있으며 환자는 여전히 재판에 참여하십시오.
6. 단독 요법 또는 다른 체크포인트 억제제 또는 다른 요법과의 조합으로 투여된 항-PD-1/L1 mAb로 치료를 받거나 진행하지 않아야 합니다.
7. RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있습니다. 측정 가능한 질병은 적어도 하나의 차원에서 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 "표적 병변"으로 정의됩니다(>/= 기록할 가장 긴 차원이 10mm 이상, 림프절은 단축당 >/= 15mm여야 함). 각 병변은 촉진 또는 기존 영상 기술(CT 또는 MRI - 주치의의 선호도에 따라)로 측정할 때 > 20 mm이거나 나선형 CT 스캔으로 > 10 mm여야 합니다. 측정 가능한 병변은 슬라이스 두께(밀리미터)의 최소 2배여야 합니다. 이전에 조사된 영역 내의 종양은 진행이 문서화되지 않는 한 "비표적" 병변으로 지정됩니다. 복수와 흉막 삼출액은 측정 가능한 질병으로 간주되지 않습니다. 측정 가능한 질병이 단일 병변에 국한된 경우 종양의 특성을 세포학/조직학으로 확인해야 합니다.
8. 환자는 연구 등록 전 최소 4주 동안 다른 모든 항종양 요법(면역제 포함)을 중단해야 합니다. 호르몬 제제를 사용하는 환자는 10일 동안 세척이 필요합니다.
9. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 0~2여야 합니다. ECOG 평가는 연구 개입의 첫 투여 전 7일 이내에 수행해야 합니다.
10. 가임 여성(WoCBP)은 영구적으로 또는 외과적으로 불임 수술을 받거나(전체 자궁 절제술, 양측 lubal tigation 또는 양측 난소 절제술 시행) 12개월 이상 폐경 후 상태여야 합니다. (12개월 동안 무월경 여부가 불확실한 경우 임신 여부를 확인하기 위해 임신 검사를 실시합니다.) 난소가 있고 자궁절제술 당시 이전에 폐경 상태가 아니었다면, 난소 노화를 확인하기 위해 혈청 에스트라디올이 10pm/mL 미만이어야 합니다.

11. 적절한 혈액 기관 기능 실험실 값은 다음과 같이 정의됩니다.

    • 절대 호중구 수(ANC) ≥1500/µL
    • 혈소판 ≥100,000/µL
    • 헤모글로빈 ≥9.0g/dL 또는 ≥5.6mmol/La

12. 적절한 신장 기관 기능 실험실 값은 다음과 같이 정의됩니다.

    • 크레아티닌 또는 ≤1.5 × ULN의 크레아티닌 청소율 측정 또는 계산(GFR은 크레아티닌 또는 CrCl 대신 사용할 수도 있음) 또는

    크레아티닌 수치 >1.5 × 기관 ULN에서 30mL/분 이상

13. 적절한 간장 기능 실험실 값은 다음과 같이 정의됩니다.

    • 총 빌리루빈 ≤1.5 × ULN 또는 총 빌리루빈 수치가 >1.5 × ULN인 참가자의 경우 직접 빌리루빈 ≤ULN
    • 간 전이가 존재하지 않는 한 AST(SGOT) 및 ALT(SGPT) ≤2.5 × ULN(이 경우 ≤5 × ULN이어야 함)
14. 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)의 적절한 응고 기능 실험실 값은 PT 또는 aPTT가 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 항응고제 요법을 받는 ≤1.5 × ULN입니다.
15. 기준은 에리스로포이에틴 의존성이 없고 지난 2주 이내에 포장 적혈구(pRBC) 수혈 없이 충족되어야 합니다.
16. 크레아티닌 청소율(CrCl)은 기관 표준에 따라 계산해야 합니다. 실험실 값 요구 사항은 특정 화학 요법의 관리에 대한 현지 규정 및 지침에 따라 조정되어야 합니다.

제외 기준:

1. 자궁 육종, 암육종, 장액성 종양(모든 성분) 또는 Wnt-활성화 돌연변이에 대한 문서가 없는 순수 투명 세포 암종(정의는 그림 2 참조)이 있습니다.
2. 이전에 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 PD L2 제제 또는 다른 자극 또는 공동 억제 T 세포 수용체(예: CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. 이전에 항-DKK1 요법으로 치료를 받았습니다.
4. 결함 불일치 수리(dMMR) 또는 현미부수체 불안정성(MSI-H)은 제외됩니다.
5. 등록 전 4주 이내에 시험용 제제를 포함하여 이전에 전신 항암 요법을 받았음.
6. 환자는 NCI-CTCAEv5.0에 대한 이전 항암 요법과 관련된 모든 독성에서 회복되지 않았습니다. 등급 < 1(이 기준에 대한 예외: 모든 등급의 탈모증이 연구에 적합함).
7. 연구 개입 시작 2주 이내에 이전에 방사선 요법을 받았음. 참가자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며, 방사선 폐렴이 없어야 합니다. 비-CNS 질환에 대한 완화 방사선(2주 이하의 방사선 요법)의 경우 1주 세척이 허용됩니다.
8. 치료 시작 전 4주 이내의 대수술, 개복 생검 또는 중대한 외상성 손상(1주 이내의 경미한 수술)
9. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신 또는 약독화 생백신을 접종받은 자. (참고: 죽은 백신의 투여는 허용됩니다.)
10. 현재 참여하고 있거나 연구 에이전트의 연구에 참여했거나 연구 개입의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 연구 장치를 사용했습니다.
11. 면역결핍 진단을 받았거나 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니손 등가물을 매일 10mg 초과 투여) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 환자.
12. 진행 중이거나 지난 3년 이내에 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있습니다. 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종 또는 상피내 암종(예: 유방암, 자궁경부암)이 있고 잠재적으로 치료 요법을 받은 참가자가 자격이 있습니다.
13. 알려진 활동성 CNS 전이 및/또는 암종성 수막염이 있습니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 참여자는 방사선학적으로 안정적인 경우, 즉 반복 영상 촬영에서 최소 4주 동안 진행의 증거가 없는 경우 참여할 수 있습니다. 참고: 연구 스크리닝 중에 반복 이미징을 수행해야 합니다. 참가자는 임상적으로 안정적이어야 하며 연구 개입의 첫 번째 투여 전 최소 14일 동안 스테로이드 치료가 필요하지 않아야 합니다.
14. 펨브롤리주맙 및/또는 그 부형제에 중증 과민증(≥3등급)이 있습니다.
15. 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 참고: 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.
16. 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴/간질성 폐질환의 병력이 있거나 현재 폐렴/간질성 폐질환이 있는 경우.
17. 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있습니다.

18. 환자가 다음 기준을 충족하지 않는 한 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 알려진 병력이 있습니다.

    1. HIV RNA가 검출되지 않음
    2. B형 간염 표면 항원 보유
    3. C형 간염 바이러스 리보핵산(RNA)이 검출되지 않거나 음성이 아닌 경우 C형 간염 항체가 있어야 합니다.
19. 연구 결과를 혼란스럽게 만들거나, 연구 전체 기간 동안 참가자의 참여를 방해하거나, 참여하는 것이 참가자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 치료 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있는 경우, 치료 조사관의 의견.
20. 임상시험의 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애가 있음을 알고 있습니다.
21. 동종 조직/고형 장기 이식을 받았습니다.
22. New York Heart Association Class III 또는 IV 심장 질환, 지난 6개월 이내의 심근 경색 또는 불안정한 부정맥이 있습니다.
23. 프리데리시아로 보정된 QT 간격(QTcF) >470msec 또는 선천성 긴 QT 증후군의 병력이 있습니다. 조사자의 의견에 따라 연구에 안전하게 참여하는 것을 방해하는 임의의 ECG 이상; QTc가 신뢰할 수 있는 측정이 아닌 심박 조율기를 사용하는 환자는 연구에 안전하게 참여하는 것을 방해하는 공존하는 심장 상태를 배제하기 위해 심장 전문의의 평가가 필요합니다.
24. 증상이 있고 임상적으로 중요한 자기 공명 영상(MRI) 스캔에서 근위 대퇴골의 구조적 뼈 이상 증거 또는 고관절 골괴사의 병력. 고관절의 퇴행성 변화는 배타적이지 않습니다. 무증상 환자에 대한 선별검사는 필요하지 않습니다.
25. 천공, 위장 출혈 또는 게실염과 같은 임상적으로 중요한 위장 장애.
26. 가임 여성(WoCBP) 또는 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성은 이 연구에서 제외됩니다.