Badanie fazy 2 oceniające skuteczność połączenia DKN-01 (inhibitor DKK1, Leap Therapeutics) i pembrolizumabu w leczeniu zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. HIPAA w USA) uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
2. Uczestniczki w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
3. Musi mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie zaawansowanego lub nawracającego raka endometrium, którego nie można wyleczyć chirurgicznie ani radioterapią. Pacjentka z mieszaną endometriozą zostanie dopuszczona, jeśli składnik endometrioidalny jest większy niż 50% guza i nie obejmuje mięsaka surowiczego ani mięsaka rakowego. Nieendometrioidalny rak endometrium musi mieć potwierdzoną mutację aktywującą Wnt (CTNNB1, RNF-43, APC, AXIN1/2, RSPO2/3 i ZNRF3).
4. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej do 2 terapii ogólnoustrojowych z powodu nawrotu choroby. Uwaga: Chemioterapia stosowana w połączeniu z radioterapią lub jako część terapii podstawowej nie liczy się jako wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe w przypadku nawrotu.
5. Musi wyrazić zgodę na biopsję guza przed leczeniem. Materiał guza z biopsji wykonanych przed okresem skriningu jest dopuszczalny, jeżeli biopsja została wykonana w ciągu 3 miesięcy przed planowanym rozpoczęciem leczenia iw międzyczasie nie stosowano innej systemowej terapii przeciwnowotworowej. Jeśli biopsja jest wykonywana jako część badania, a próbka jest uważana za niediagnostyczną lub nie zawiera wystarczającej ilości tkanki (występuje w mniej niż 10% przypadków), do określenia kohorty do badania można wykorzystać tkankę archiwalną, a pacjent może nadal wziąć udział w rozprawie.
6. Nie może otrzymać/postępować podczas leczenia mAb anty-PD-1/L1 podawanego w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami.
7. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jedną „zmianę docelową”, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (>/= 10 mm najdłuższy wymiar do zarejestrowania; węzły chłonne muszą mieć >/= 15 mm na krótką oś). Każda zmiana musi mieć > 20 mm przy pomiarze palpacyjnym lub konwencjonalnymi technikami obrazowania (CT lub MRI — w zależności od preferencji lekarza pierwszego kontaktu) lub >10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej. Mierzalne zmiany chorobowe muszą mieć co najmniej 2-krotność grubości plastra w milimetrach. Guzy w obszarze wcześniej napromieniowanym będą określane jako zmiany „niebędące celem”, o ile nie zostanie udokumentowana progresja. Wodobrzusze i wysięk opłucnowy nie są uważane za mierzalne choroby. Jeśli mierzalna choroba ogranicza się do pojedynczej zmiany, jej nowotworowy charakter powinien zostać potwierdzony badaniem cytologicznym/histologicznym.
8. Pacjenci muszą odstawić wszystkie inne terapie przeciwnowotworowe (w tym środki immunologiczne) przez co najmniej cztery tygodnie przed rejestracją do badania. Pacjenci przyjmujący środki hormonalne wymagają wypłukiwania przez 10 dni
9. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.
10. Kobiety w wieku rozrodczym (WoCBP) muszą być trwale lub chirurgicznie wysterylizowane (przeszły całkowitą histerektomię, obustronne wycięcie pochwy lub obustronne wycięcie jajników) lub są po menopauzie dłużej niż 12 miesięcy. (Jeśli nie ma pewności co do braku miesiączki przez 12 miesięcy, zostanie wykonany test ciążowy w celu potwierdzenia ciąży.) Jeśli jajniki są obecne i nie były wcześniej w okresie menopauzy w czasie histerektomii, należy mieć stężenie estradiolu w surowicy <10 pm/ml, aby potwierdzić starzenie się jajników.

11. Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji hematologicznych narządów określono poniżej:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/µl
    • Płytki krwi ≥100 000/µl
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/la

12. Odpowiednie wartości laboratoryjne czynności nerek określono poniżej:

    • Kreatynina OR zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OR

    ≥30 ml/min przy stężeniu kreatyniny >1,5 × ULN w placówce

13. Odpowiednie wartości laboratoryjne czynności narządów wątroby określono poniżej:

    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
    • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi być ≤5 × ULN
14. Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji krzepnięcia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) LUB czas protrombinowy (PT) czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych.
15. Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni.
16. Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji. Wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych należy dostosować do lokalnych przepisów i wytycznych dotyczących podawania określonych chemioterapii.

Kryteria wyłączenia:

1. Mieć mięsaki macicy, mięsaki rakowe, guzy surowicze (dowolna składowa) lub raki jasnokomórkowe bez udokumentowanej mutacji aktywującej Wnt (definicja patrz Rycina 2)
2. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Wcześniej leczony terapią anty-DKK1.
4. Wyklucza się naprawę deficytu niedopasowania (dMMR) lub niestabilność mikrosatelitarną (MSI-H).
5. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
6. Pacjent nie wyzdrowiał ze wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi na NCI-CTCAEv5.0 Stopień <1 (Wyjątek od tego kryterium: każdy stopień łysienia kwalifikuje się do badania).
7. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
8. Duże zabiegi chirurgiczne, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia (drobne zabiegi w ciągu 1 tygodnia)
9. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. (Uwaga: podawanie zabitych szczepionek jest dozwolone).
10. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
11. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
12. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Kwalifikują się uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rakiem piersi, rakiem szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię.
13. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są radiologicznie stabilni, tj. bez oznak progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym badaniu obrazowym. Uwaga: podczas badania przesiewowego należy wykonać powtórne obrazowanie. Uczestnicy muszą być stabilni klinicznie i nie wymagać leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki interwencji w ramach badania.
14. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
15. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
16. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
17. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.

18. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), chyba że pacjent spełnia następujące kryteria:

    1. HIV RNA nie jest wykrywany
    2. Mieć antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B
    3. Mieć przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, chyba że kwas rybonukleinowy (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C jest niewykryty/ujemny).
19. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
20. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
21. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
22. Ma chorobę serca klasy III lub IV według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub niestabilną arytmię.
23. Mieć odstęp QT skorygowany metodą Fridericii (QTcF) >470 ms lub wrodzony zespół długiego QT w wywiadzie. Wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG, które w opinii Badacza wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu; pacjenci z rozrusznikami serca, u których QTc nie jest wiarygodnym pomiarem, będą wymagać oceny przez kardiologa w celu wykluczenia współistniejących chorób serca, które uniemożliwiłyby bezpieczny udział w badaniu.
24. Historia martwicy kości biodrowej lub dowody na nieprawidłowości strukturalne kości w bliższej części kości udowej w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), które są objawowe i istotne klinicznie. Zmiany zwyrodnieniowe stawu biodrowego nie są wykluczone. Badania przesiewowe pacjentów bezobjawowych nie są wymagane.
25. Klinicznie istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak perforacja, krwawienie z przewodu pokarmowego lub zapalenie uchyłków.
26. Kobiety w wieku rozrodczym (WoCBP) lub kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wyłączone z tego badania.