Fase 2-studie som evaluerer effekten av kombinasjonen av DKN-01 (DKK1-hemmer, sprangterapi) og Pembrolizumab i behandling av avansert eller tilbakevendende endometriekreft

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. HIPAA i USA) innhentet fra forsøkspersonen før utførelse av noen protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
2. Kvinnelige deltakere er ≥ 18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.
3. Må ha histologisk bekreftet diagnose av avansert eller tilbakevendende endometrioid endometriekreft som anses som ikke-kurerbar med enten kirurgi eller strålebehandling. Blandet endometrioidpasient vil tillates dersom endometrioidkomponenten er større enn 50 % av svulsten og ikke inkluderer serøst eller karsinosarkom. Ikke-endometrioid endometriekreft må ha en bekreftet Wnt-aktiverende mutasjon (CTNNB1, RNF-43, APC, AXIN1/2, RSPO2/3 og ZNRF3).
4. Pasienter kan ha mottatt opptil 2 tidligere systemiske behandlinger for tilbakevendende sykdom. Merk: Kjemoterapi gitt i forbindelse med stråling eller som en del av primærbehandling teller ikke som tidligere systemisk behandling for tilbakefall.
5. Må samtykke for å tillate en tumorbiopsi før behandling. Tumormateriale fra biopsier utført før screeningsperioden er akseptable hvis biopsien ble utført innen 3 måneder før planlagt behandlingsstart og ingen annen systemisk kreftbehandling ble administrert i mellomtiden. Hvis en biopsi utføres som en del av studien og prøven anses som ikke-diagnostisk eller ikke har nok vev (forekommer mindre enn 10 % av tiden), kan arkivvev brukes til å bestemme studiekohorten og pasienten kan fortsatt delta i rettssaken.
6. Må ikke ha mottatt/fremskred behandling med en anti-PD-1/L1 mAb administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier.
7. Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1. Målbar sykdom er definert som minst én "mållesjon" som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (>/= 10 mm lengste dimensjon som skal registreres; Lymfeknuter må være >/= 15 mm per kort akse). Hver lesjon må være > 20 mm målt ved palpasjon eller konvensjonelle bildeteknikker (CT eller MR - basert på primærlegens preferanser) eller >10 mm med spiral CT-skanning. Målbare lesjoner må være minst 2 ganger skivetykkelsen i millimeter. Tumorer innenfor et tidligere bestrålt felt vil bli betegnet som "ikke-mål" lesjoner med mindre progresjon er dokumentert. Ascites og pleural effusjoner regnes ikke som målbar sykdom. Hvis den målbare sykdommen er begrenset til en solitær lesjon, bør dens neoplastiske natur bekreftes ved cytologi/histologi.
8. Pasienter må være fri for all annen antitumorbehandling (inkludert immunologiske midler) i minst fire uker før studieregistrering. Pasienter på hormonelle midler krever utvasking i 10 dager
9. Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 2. ECOG skal evalueres innen 7 dager før den første dosen med studieintervensjon.
10. Kvinner i fertil alder (WoCBP) må steriliseres permanent eller kirurgisk (gjennomgått en total hysterektomi, bilateral lubal tigation eller bilateral ooforektomi) eller er postmenopausale i mer enn 12 måneder. (Hvis du er usikker på amenoré i 12 måneder, vil en graviditetstest bli tatt for å bekrefte graviditetsstatus.) Hvis eggstokkene er tilstede og ikke tidligere var menopausale på tidspunktet for hysterektomi, bør det ha en serum østradiol <10 pm/ml for å bekrefte ovarian senescens.

11. Tilstrekkelige laboratorieverdier for hematologisk organfunksjon er definert nedenfor:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/µL
    • Blodplater ≥100 000/µL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

12. Tilstrekkelige laboratorieverdier for nyreorganfunksjon er definert nedenfor:

    • Kreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) på ≤1,5 ​​× ULN ELLER

    ≥30 ml/min med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN

13. Tilstrekkelige laboratorieverdier for leverorganfunksjoner er definert nedenfor:

    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN
    • AST (SGOT) og ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤5 × ULN
14. Tilstrekkelige laboratorieverdier for koagulasjonsfunksjoner for internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) på ≤1,5 ​​× ULN som mottar antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
15. Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene.
16. Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard. Krav til laboratorieverdier bør tilpasses i henhold til lokale forskrifter og retningslinjer for administrering av spesifikke kjemoterapier.

Ekskluderingskriterier:

1. Har livmorsarkomer, karsinosarkomer, serøse svulster (en hvilken som helst komponent) eller rene klare cellekarsinomer uten dokumentasjon på en Wnt-aktiverende mutasjon (se figur 2 for definisjon)
2. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Tidligere behandlet med en anti-DKK1 terapi.
4. Har mangelfull mismatch reparasjon (dMMR) eller mikrosatellitt-ustabilitet (MSI-H) er ekskludert.
5. Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før registrering.
6. Pasienten har ikke kommet seg etter all toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger mot NCI-CTCAEv5.0 Karakter <1 (Unntak fra dette kriteriet: enhver grad av alopecia er kvalifisert for studien).
7. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
8. Større kirurgiske prosedyrer, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker før behandlingsstart (mindre prosedyrer innen 1 uke)
9. Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. (Merk: Administrering av drepte vaksiner er tillatt.)
10. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon.
11. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
12. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling er kvalifisert.
13. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildebehandling. Merk: gjentatt bildebehandling bør utføres under studiescreening. Deltakerne må være klinisk stabile og uten behov for steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
14. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
15. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Merk: Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
16. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
17. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.

18. Har kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) med mindre pasienten oppfyller følgende kriterier:

    1. HIV RNA er uoppdaget
    2. Har hepatitt B overflateantigen
    3. Har hepatitt C-antistoffer med mindre hepatitt C-virus ribonukleinsyre (RNA) er uoppdaget/negativ).
19. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
20. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
21. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
22. Har New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom, hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene eller ustabil arytmi.
23. Har Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF) >470 msek, eller historie med medfødt langt QT-syndrom. Enhver EKG-avvik som etter etterforskerens mening vil utelukke sikker deltakelse i studien; Pasienter med pacemakere der QTc ikke er et pålitelig mål, vil kreve en evaluering av en kardiolog for å utelukke samtidige hjertetilstander som vil forhindre sikker deltakelse i studien.
24. Anamnese med osteonekrose i hoften eller tegn på strukturelle benabnormiteter i den proksimale femur ved magnetisk resonanstomografi (MRI)-skanning som er symptomatisk og klinisk signifikant. Degenerative forandringer i hofteleddet er ikke ekskluderende. Screening av asymptomatiske pasienter er ikke nødvendig.
25. Klinisk signifikante gastrointestinale lidelser, som perforasjon, gastrointestinal blødning eller divertikulitt.
26. Kvinner i fertil alder (WoCBP) eller som er gravide eller ammer er ekskludert fra denne studien.