Fase 2-studie, der evaluerer effektiviteten af ​​kombinationen af ​​DKN-01 (DKK1-hæmmer, springterapi) og Pembrolizumab til behandling af avanceret eller tilbagevendende endometriecancer

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet autorisation (f.eks. HIPAA i USA) indhentet fra forsøgspersonen forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
2. Kvindelige deltagere er ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Skal have histologisk bekræftet diagnose af fremskreden eller tilbagevendende endometrioid endometriecancer, der anses for ikke-helbredelig med enten kirurgi eller strålebehandling. Blandet endometrioidpatient vil være tilladt, hvis endometrioidkomponenten er større end 50 % af tumoren og ikke inkluderer serøst eller carcinosarkom. Ikke-endometrioid endometriecancer skal have en bekræftet Wnt-aktiverende mutation (CTNNB1, RNF-43, APC, AXIN1/2, RSPO2/3 og ZNRF3).
4. Patienter kan have modtaget op til 2 tidligere systemiske behandlinger for tilbagevendende sygdom. Bemærk: Kemoterapi givet i forbindelse med stråling eller som en del af primær behandling tæller ikke som forudgående systemisk behandling for recidiv.
5. Skal give samtykke til at tillade en tumorbiopsi før behandling. Tumormateriale fra biopsier udført før screeningsperioden er acceptable, hvis biopsien blev udført inden for 3 måneder før den planlagte behandlingsstart, og der ikke blev administreret anden systemisk cancerterapi i mellemtiden. Hvis en biopsi udføres som en del af undersøgelsen, og prøven anses for ikke-diagnostisk eller ikke har nok væv (forekommer mindre end 10 % af tiden), kan arkivvæv bruges til at bestemme undersøgelseskohorten, og patienten kan stadig deltage i retssagen.
6. Må ikke have modtaget/fremskred behandling med en anti-PD-1/L1 mAb administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier.
7. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Målbar sygdom er defineret som mindst én "mållæsion", der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (>/= 10 mm længste dimension, der skal registreres; Lymfeknuder skal være >/= 15 mm pr. kort akse). Hver læsion skal være > 20 mm, når den måles ved palpation eller konventionelle billeddannelsesteknikker (CT eller MR - baseret på den primære læges præference) eller >10 mm med spiral CT-scanning. Målbare læsioner skal være mindst 2 gange skivetykkelsen i millimeter. Tumorer inden for et tidligere bestrålet felt vil blive betegnet som "ikke-mål"-læsioner, medmindre progression er dokumenteret. Ascites og pleural effusion betragtes ikke som målbar sygdom. Hvis den målbare sygdom er begrænset til en solitær læsion, bør dens neoplastiske karakter bekræftes ved cytologi/histologi.
8. Patienter skal have fri for alle andre antitumorbehandlinger (inklusive immunologiske midler) i mindst fire uger før undersøgelsesregistrering. Patienter på hormonelle midler kræver en udvaskning i 10 dage
9. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2. ECOG skal evalueres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
10. Kvinder i den fødedygtige alder (WoCBP) skal steriliseres permanent eller kirurgisk (gennemgå en total hysterektomi, bilateral lubal tigation eller bilateral ooforektomi) eller er postmenopausale i mere end 12 måneder. (Hvis du er usikker på amenoré i 12 måneder, vil der blive lavet en graviditetstest for at bekræfte graviditetsstatus.) Hvis æggestokkene er til stede og ikke tidligere var menopausale på tidspunktet for hysterektomi, bør der have en serum østradiol <10 pm/ml for at bekræfte æggestokkens senescens.

11. Tilstrækkelige laboratorieværdier for hæmatologisk organfunktion er defineret nedenfor:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL
    • Blodplader ≥100 000/µL
    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

12. Tilstrækkelige laboratorieværdier for nyreorganfunktion er defineret nedenfor:

    • Kreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) på ≤1,5 ​​× ULN ELLER

    ≥30 ml/min med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN

13. Tilstrækkelige laboratorieværdier for leverorganfunktioner er defineret nedenfor:

    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
    • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN, medmindre der er levermetastaser til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤5 × ULN
14. Tilstrækkelige laboratorieværdier for koagulationsfunktion af international normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) på ≤1,5 ​​× ULN, der modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
15. Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger.
16. Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard. Kravene til laboratorieværdier bør tilpasses i henhold til lokale regler og retningslinjer for administration af specifikke kemoterapier.

Ekskluderingskriterier:

1. Har livmodersarkomer, karcinosarkomer, serøse tumorer (enhver komponent) eller rene klare cellekarcinomer uden dokumentation for en Wnt-aktiverende mutation (se figur 2 for definition)
2. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Tidligere behandlet med en anti-DKK1 terapi.
4. Har mangelfuld mismatch-reparation (dMMR) eller mikrosatellitinstabilitet (MSI-H) er udelukket.
5. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før indskrivning.
6. Patienten er ikke kommet sig efter alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerbehandlinger til NCI-CTCAEv5.0 Karakter <1 (undtagelse fra dette kriterium: enhver grad af alopeci er berettiget til undersøgelsen).
7. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
8. Større kirurgiske indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før behandlingsstart (mindre indgreb inden for 1 uge)
9. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. (Bemærk: Administration af dræbte vacciner er tilladt.)
10. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
11. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Deltagere med basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er kvalificerede.
13. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse. Bemærk: gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreeningen. Deltagerne skal være klinisk stabile og uden behov for steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
14. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
15. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Bemærk: Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
16. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
17. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.

18. Har kendt historie med human immundefektvirus (HIV), medmindre patienten opfylder følgende kriterier:

    1. HIV RNA er uopdaget
    2. Har hepatitis B overfladeantigen
    3. Har hepatitis C-antistoffer, medmindre hepatitis C-virus ribonukleinsyre (RNA) er uopdaget/negativ).
19. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, behandling eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse i at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
20. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
21. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
22. Har New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder eller ustabil arytmi.
23. Har Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) >470 msek eller historie med medfødt langt QT-syndrom. Enhver EKG-abnormitet, som efter investigatorens mening ville udelukke sikker deltagelse i undersøgelsen; patienter med pacemakere, hvor QTc ikke er et pålideligt mål, vil kræve en evaluering af en kardiolog for at udelukke samtidige hjertetilstande, som ville forhindre sikker deltagelse i undersøgelsen.
24. Anamnese med osteonekrose i hoften eller tegn på strukturelle knogleabnormiteter i den proksimale lårbensknogle ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), som er symptomatiske og klinisk signifikante. Degenerative forandringer i hofteleddet er ikke udelukkende. Screening af asymptomatiske patienter er ikke påkrævet.
25. Klinisk signifikante gastrointestinale lidelser, såsom perforation, gastrointestinal blødning eller divertikulitis.
26. Kvinder i den fødedygtige alder (WoCBP), som er gravide eller ammer, er udelukket fra denne undersøgelse.