Исследование фазы 2 по оценке эффективности комбинации DKN-01 (ингибитор DKK1, Leap Therapeutics) и пембролизумаба при лечении распространенного или рецидивирующего рака эндометрия

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, HIPAA в США), полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст участников женского пола ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
3. Должен иметь гистологически подтвержденный диагноз распространенного или рецидивирующего эндометриоидного рака эндометрия, который считается неизлечимым с помощью хирургического вмешательства или лучевой терапии. Пациент со смешанным эндометриоидом будет допущен, если эндометриоидный компонент составляет более 50% опухоли и не включает серозную или карциносаркому. Неэндометриоидный рак эндометрия должен иметь подтвержденную мутацию, активирующую Wnt (CTNNB1, RNF-43, APC, AXIN1/2, RSPO2/3 и ZNRF3).
4. Пациенты могли получить до 2 предшествующих системных терапий рецидивирующего заболевания. Примечание. Химиотерапия, проводимая в сочетании с лучевой терапией или как часть первичной терапии, не считается предшествующей системной терапией при рецидиве.
5. Должен дать согласие на биопсию опухоли до лечения. Материал опухоли из биопсии, сделанной до периода скрининга, приемлем, если биопсия была выполнена в течение 3 месяцев до запланированного начала лечения, и в этот период не проводилось никакой другой системной противоопухолевой терапии. Если биопсия проводится как часть исследования, а образец считается недиагностическим или в нем недостаточно ткани (происходит менее чем в 10% случаев), для определения когорты исследования можно использовать архивную ткань, и пациент все еще может участвовать в судебном процессе.
6. Не должны получать/прогрессировать лечение моноклональными антителами против PD-1/L1, вводимыми либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии.
7. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно «целевое поражение», которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (>/= 10 мм в самом длинном измеряемом измерении; лимфатические узлы должны быть >/= 15 мм по короткой оси). Каждое поражение должно быть > 20 мм при измерении с помощью пальпации или обычных методов визуализации (КТ или МРТ - в зависимости от предпочтений лечащего врача) или > 10 мм при спиральной КТ. Измеряемые поражения должны быть не менее чем в 2 раза больше толщины среза в миллиметрах. Опухоли в пределах ранее облученного поля будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если не будет документально подтверждено их прогрессирование. Асцит и плевральный выпот не считаются измеримыми заболеваниями. Если поддающееся измерению заболевание ограничено одиночным поражением, его неопластическая природа должна быть подтверждена цитологией/гистологией.
8. Пациенты должны отказаться от любой другой противоопухолевой терапии (включая иммунологические препараты) не менее чем за четыре недели до регистрации в исследовании. Пациентам, принимающим гормональные препараты, требуется промывание в течение 10 дней.
9. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
10. Женщины детородного возраста (WoCBP) должны быть постоянно или хирургически стерилизованы (перенесена тотальная гистерэктомия, двусторонняя лигатурная тигация или двусторонняя овариэктомия) или они находятся в постменопаузе более 12 месяцев. (Если вы не уверены в аменорее в течение 12 месяцев, будет сделан тест на беременность, чтобы подтвердить статус беременности.) Если яичники присутствуют и не были ранее в менопаузе на момент гистерэктомии, уровень эстрадиола в сыворотке должен быть <10 пм/мл для подтверждения старения яичников.

11. Адекватные гематологические лабораторные показатели функции органов определены ниже:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
    • Тромбоциты ≥100 000/мкл
    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л

12. Адекватные лабораторные показатели функции почек определены ниже:

    • Креатинин ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ

    ≥30 мл/мин при уровне креатинина >1,5 × ВГН учреждения

13. Адекватные лабораторные показатели функции печени определены ниже:

    • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН
    • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН, если нет метастазов в печень, и в этом случае они должны быть ≤5 × ВГН
14. Адекватные лабораторные значения функции свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, получающие антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
15. Критерии должны быть выполнены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель.
16. Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом. Требования к лабораторным значениям должны быть адаптированы в соответствии с местными нормами и рекомендациями по проведению конкретных видов химиотерапии.

Критерий исключения:

1. Имеются саркомы матки, карциносаркомы, серозные опухоли (любой компонент) или чистые светлоклеточные карциномы без подтвержденной мутации, активирующей Wnt (определение см. на Рисунке 2).
2. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ).
3. Ранее лечился анти-DKK1 терапией.
4. Недостаточная репарация несоответствия (dMMR) или микросателлитная нестабильность (MSI-H) исключены.
5. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель до включения в исследование.
6. Пациент не оправился от всех видов токсичности, связанных с предыдущей противоопухолевой терапией до NCI-CTCAEv5.0. Степень <1 (Исключение из этого критерия: любая степень алопеции подходит для исследования).
7. Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
8. Обширные хирургические вмешательства, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель до начала лечения (незначительные вмешательства в течение 1 недели)
9. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. (Примечание: допускается введение убитых вакцин.)
10. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
11. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
12. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию, имеют право на участие.
13. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации. Примечание: во время скрининга исследования следует выполнить повторную визуализацию. Участники должны быть клинически стабильны и не нуждаться в лечении стероидами в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
14. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
15. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Примечание. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
16. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
17. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.

18. Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), если пациент не соответствует следующим критериям:

    1. РНК ВИЧ не обнаружена
    2. Наличие поверхностного антигена гепатита В
    3. Наличие антител к гепатиту С, если рибонуклеиновая кислота (РНК) вируса гепатита С не обнаружена/отрицательна).
19. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя.
20. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
21. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
22. Имеет заболевание сердца III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или нестабильную аритмию.
23. Корректированный по Фридериции интервал QT (QTcF) > 470 мс или наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе. Любые отклонения ЭКГ, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному участию в исследовании; пациенты с кардиостимуляторами, у которых QTc не является надежным показателем, должны пройти обследование у кардиолога, чтобы исключить сопутствующие сердечные заболевания, препятствующие безопасному участию в исследовании.
24. История остеонекроза тазобедренного сустава или признаки структурных аномалий кости в проксимальном отделе бедра на магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые являются симптоматическими и клинически значимыми. Дегенеративные изменения тазобедренного сустава не являются исключением. Скрининг бессимптомных пациентов не требуется.
25. Клинически значимые желудочно-кишечные расстройства, такие как перфорация, желудочно-кишечное кровотечение или дивертикулит.
26. Женщины детородного возраста (WoCBP), беременные или кормящие грудью женщины исключены из этого исследования.