Étude de phase 2 évaluant l'efficacité de l'association de DKN-01 (inhibiteur de DKK1, Leap Therapeutics) et de pembrolizumab dans le traitement du cancer de l'endomètre avancé ou récurrent

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, HIPAA aux États-Unis) obtenus du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
2. Les participantes sont âgées de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
3. Doit avoir un diagnostic histologiquement confirmé de cancer de l'endomètre endométrioïde avancé ou récurrent jugé incurable par chirurgie ou radiothérapie. Une patiente endométrioïde mixte sera autorisée si la composante endométrioïde est supérieure à 50 % de la tumeur et n'inclut pas de séreux ou de carcinosarcome. Le cancer de l'endomètre non endométrioïde doit avoir une mutation activatrice Wnt confirmée (CTNNB1, RNF-43, APC, AXIN1/2, RSPO2/3 et ZNRF3).
4. Les patients peuvent avoir reçu jusqu'à 2 traitements systémiques antérieurs pour une maladie récurrente. Remarque : La chimiothérapie administrée en association avec une radiothérapie ou dans le cadre d'un traitement primaire ne compte pas comme un traitement systémique antérieur en cas de récidive.
5. Doit consentir à permettre une biopsie de la tumeur avant le traitement. Le matériel tumoral provenant de biopsies effectuées avant la période de dépistage est acceptable si la biopsie a été effectuée dans les 3 mois précédant le début du traitement prévu et qu'aucun autre traitement systémique contre le cancer n'a été administré entre-temps. Si une biopsie est effectuée dans le cadre de l'étude et que l'échantillon est considéré comme non diagnostique ou ne contient pas suffisamment de tissu (se produit moins de 10 % du temps), des tissus d'archives peuvent être utilisés pour déterminer la cohorte de l'étude et le patient peut toujours participer au procès.
6. Ne doit pas avoir reçu / progressé sous traitement avec un mAb anti-PD-1 / L1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies.
7. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. La maladie mesurable est définie comme au moins une « lésion cible » qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (>/= 10 mm la plus longue dimension à enregistrer ; les ganglions lymphatiques doivent mesurer >/= 15 mm par petit axe). Chaque lésion doit être > 20 mm lorsqu'elle est mesurée par palpation ou par des techniques d'imagerie conventionnelles (CT ou IRM - selon la préférence du médecin principal) ou > 10 mm avec un scanner spiralé. Les lésions mesurables doivent être au moins 2 fois l'épaisseur de la tranche en millimètres. Les tumeurs dans un champ précédemment irradié seront désignées comme des lésions "non ciblées" à moins que la progression ne soit documentée. L'ascite et les épanchements pleuraux ne sont pas considérés comme des maladies mesurables. Si la maladie mesurable est confinée à une lésion solitaire, sa nature néoplasique doit être confirmée par cytologie/histologie.
8. Les patients doivent être hors de tout autre traitement antitumoral (y compris les agents immunologiques) pendant au moins quatre semaines avant l'inscription à l'étude. Les patients sous agents hormonaux ont besoin d'un lavage pendant 10 jours
9. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
10. Les femmes en âge de procréer (WoCBP) doivent être stérilisées de manière permanente ou chirurgicale (hystérectomie totale, ligature lubale bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou sont ménopausées depuis plus de 12 mois. (En cas de doute sur l'aménorrhée pendant 12 mois, un test de grossesse sera effectué pour confirmer l'état de grossesse.) Si les ovaires sont présents et qu'ils n'étaient pas ménopausés au moment de l'hystérectomie, un taux sérique d'œstradiol <10 pm/mL devrait être confirmé pour confirmer la sénescence ovarienne.

11. Les valeurs de laboratoire hématologiques adéquates pour la fonction des organes sont définies ci-dessous :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/µL
    • Plaquettes ≥100 000/µL
    • Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La

12. Les valeurs de laboratoire adéquates de la fonction des organes rénaux sont définies ci-dessous :

    • Créatinine OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ 1,5 × LSN OU

    ≥ 30 mL/min avec des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle

13. Les valeurs de laboratoire adéquates pour la fonction des organes hépatiques sont définies ci-dessous :

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN
    • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 × LSN
14. Valeurs de laboratoire adéquates de la fonction de coagulation du rapport international normalisé (INR) OU du temps de prothrombine (PT) temps de thromboplastine partielle activé (aPTT) ≤ 1,5 × LSN recevant un traitement anticoagulant tant que le TP ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
15. Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines.
16. La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée selon la norme institutionnelle. Les exigences de valeur de laboratoire doivent être adaptées en fonction des réglementations et directives locales pour l'administration de chimiothérapies spécifiques.

Critère d'exclusion:

1. Avoir des sarcomes utérins, des carcinosarcomes, des tumeurs séreuses (tout composant) ou des carcinomes à cellules claires purs sans documentation d'une mutation activant Wnt (voir la figure 2 pour la définition)
2. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Précédemment traité avec une thérapie anti-DKK1.
4. Une réparation déficiente des mésappariements (dMMR) ou une instabilité microsatellite (MSI-H) sont exclues.
5. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur, y compris des agents expérimentaux, dans les 4 semaines précédant l'inscription.
6. Le patient n'a pas récupéré de toutes les toxicités liées aux traitements anticancéreux antérieurs au NCI-CTCAEv5.0 Grade <1 (Exception à ce critère : tout grade d'alopécie est éligible pour l'étude).
7. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
8. Interventions chirurgicales majeures, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 4 semaines précédant le début du traitement (interventions mineures dans la semaine)
9. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. (Remarque : l'administration de vaccins tués est autorisée.)
10. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
11. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
12. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif sont éligibles.
13. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée. Remarque : une imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude. Les participants doivent être cliniquement stables et ne pas nécessiter de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
14. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
15. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Remarque : La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
16. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle.
17. A une infection active nécessitant un traitement systémique.

18. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) à moins que le patient ne réponde aux critères suivants :

    1. L'ARN du VIH n'est pas détecté
    2. Avoir l'antigène de surface de l'hépatite B
    3. Avoir des anticorps contre l'hépatite C sauf si l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C n'est pas détecté/négatif).
19. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
20. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
21. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
22. A une maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou une arythmie instable.
23. Avoir un intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF)> 470 msec, ou des antécédents de syndrome du QT long congénital. Toute anomalie ECG qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une participation sûre à l'étude ; les patients porteurs de stimulateurs cardiaques pour lesquels le QTc n'est pas une mesure fiable nécessiteront une évaluation par un cardiologue pour exclure des affections cardiaques coexistantes qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.
24. Antécédents d'ostéonécrose de la hanche ou signes d'anomalies osseuses structurelles dans le fémur proximal à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) qui sont symptomatiques et cliniquement significatives. Les modifications dégénératives de l'articulation de la hanche ne sont pas exclusives. Le dépistage des patients asymptomatiques n'est pas nécessaire.
25. Troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs, tels que perforation, saignement gastro-intestinal ou diverticulite.
26. Les femmes en âge de procréer (WoCBP) ou qui sont enceintes ou qui allaitent sont exclues de cette étude.