Fase 2-studie ter evaluatie van de werkzaamheid van de combinatie van DKN-01 (DKK1-remmer, Leap Therapeutics) en pembrolizumab bij de behandeling van gevorderde of recidiverende endometriumkanker

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste toestemming (bijv. HIPAA in de VS) verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
2. Vrouwelijke deelnemers leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
3. Moet een histologisch bevestigde diagnose hebben van gevorderde of recidiverende endometrioïde endometriumkanker die niet te genezen wordt geacht met een operatie of bestralingstherapie. Gemengde endometrioïde patiënt wordt toegestaan ​​als de endometrioïde component groter is dan 50% van de tumor en geen sereus of carcinosarcoom omvat. Niet-endometrioïde endometriumkanker moet een bevestigde Wnt-activerende mutatie hebben (CTNNB1, RNF-43, APC, AXIN1/2, RSPO2/3 en ZNRF3).
4. Patiënten kunnen tot 2 eerdere systemische therapieën hebben gekregen voor recidiverende ziekte. Opmerking: Chemotherapie die wordt gegeven in combinatie met bestraling of als onderdeel van de primaire therapie, telt niet als eerdere systemische therapie voor recidief.
5. Moet toestemming geven voor een tumorbiopsie voorafgaand aan de behandeling. Tumormateriaal van biopsieën die vóór de screeningperiode zijn uitgevoerd, is acceptabel als de biopsie is uitgevoerd binnen 3 maanden voorafgaand aan de geplande start van de behandeling en er in de tussentijd geen andere systemische kankertherapie is toegediend. Als er een biopsie wordt uitgevoerd als onderdeel van het onderzoek en het monster wordt als niet-diagnostisch beschouwd of heeft onvoldoende weefsel (treedt op in minder dan 10% van de tijd), kan archiefweefsel worden gebruikt om het onderzoekscohort te bepalen en kan de patiënt nog steeds deelnemen aan de rechtszaak.
6. Mag geen behandeling hebben ondergaan of zijn gevorderd met een anti-PD-1/L1-mAb toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere therapieën.
7. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één "doellaesie" die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (>/= 10 mm langste te registreren dimensie; lymfeklieren moeten >/= 15 mm per korte as zijn). Elke laesie moet > 20 mm zijn bij meting door middel van palpatie of conventionele beeldvormende technieken (CT of MRI - op basis van de voorkeur van de huisarts) of > 10 mm bij spiraal CT-scan. Meetbare laesies moeten minimaal 2 keer de plakdikte in millimeters zijn. Tumoren in een eerder bestraald veld zullen worden aangeduid als "niet-doelwit"-laesies, tenzij progressie is gedocumenteerd. Ascites en pleurale effusies worden niet als meetbare ziekten beschouwd. Als de meetbare ziekte beperkt blijft tot een solitaire laesie, moet de neoplastische aard worden bevestigd door cytologie/histologie.
8. Patiënten moeten gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie alle andere antitumortherapieën (inclusief immunologische middelen) stopzetten. Patiënten die hormonale middelen gebruiken, hebben een wash-out van 10 dagen nodig
9. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 2. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WoCBP) moeten permanent of chirurgisch gesteriliseerd zijn (een totale hysterectomie, bilaterale lubal tigatie of bilaterale ovariëctomie ondergaan) of zijn postmenopauzaal voor meer dan 12 maanden. (Als u gedurende 12 maanden onzeker bent over amenorroe, zal een zwangerschapstest worden uitgevoerd om de zwangerschapsstatus te bevestigen.) Als eierstokken aanwezig zijn en niet eerder in de menopauze waren op het moment van hysterectomie, moet een serumoestradiol <22 pm/ml zijn om ovariële senescentie te bevestigen.

11. Adequate hematologische orgaanfunctie laboratoriumwaarden worden hieronder gedefinieerd:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/µL
    • Bloedplaatjes ≥100 000/µL
    • Hemoglobine ≥9,0 g/dl of ≥5,6 mmol/la

12. Adequate laboratoriumwaarden voor de nierfunctie worden hieronder gedefinieerd:

    • Creatinine OF gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) van ≤1,5 ​​× ULN OF

    ≥30 ml/min met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN

13. Adequate laboratoriumwaarden voor de leverfunctiefunctie worden hieronder gedefinieerd:

    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN
    • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5 × ULN moet zijn
14. Adequate laboratoriumwaarden voor de stollingsfunctie van de internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) van ≤1,5 ​​x ULN die antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.
15. Aan de criteria moet worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen (pRBC) in de afgelopen 2 weken.
16. De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard. Eisen aan laboratoriumwaarden moeten worden aangepast volgens lokale regelgeving en richtlijnen voor de toediening van specifieke chemotherapieën.

Uitsluitingscriteria:

1. Baarmoedersarcomen, carcinosarcomen, sereuze tumoren (elke component) of pure clear cell carcinomen hebben zonder documentatie van een Wnt-activerende mutatie (zie figuur 2 voor een definitie)
2. Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Eerder behandeld met een anti-DKK1-therapie.
4. Heeft een gebrekkige mismatch-reparatie (dMMR) of microsatellietinstabiliteit (MSI-H) zijn uitgesloten.
5. Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
6. Patiënt is niet hersteld van alle toxiciteiten die verband houden met eerdere antikankertherapieën voor NCI-CTCAEv5.0 Graad <1 (Uitzondering op dit criterium: elke graad van alopecia komt in aanmerking voor het onderzoek).
7. Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
8. Grote chirurgische ingrepen, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 4 weken voor aanvang van de behandeling (kleine ingrepen binnen 1 week)
9. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. (Opmerking: Toediening van gedode vaccins is toegestaan.)
10. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie een onderzoeksapparaat gebruikt.
11. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijvoorbeeld mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, komen in aanmerking.
13. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming. Opmerking: herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens studiescreening. Deelnemers moeten klinisch stabiel zijn en geen behandeling met steroïden nodig hebben gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
14. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
15. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Opmerking: Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
16. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
17. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.

18. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), tenzij de patiënt aan de volgende criteria voldoet:

    1. Hiv-RNA wordt niet gedetecteerd
    2. Heb hepatitis B-oppervlakte-antigeen
    3. Hepatitis C-antilichamen hebben, tenzij hepatitis C-virusribonucleïnezuur (RNA) niet gedetecteerd/negatief is).
19. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
20. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
21. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
22. Heeft een hartaandoening van de New York Heart Association klasse III of IV, een hartinfarct in de afgelopen 6 maanden of onstabiele aritmie.
23. Heb Fridericia-gecorrigeerd QT-interval (QTcF)> 470 msec, of voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom. Elke ECG-afwijking die naar de mening van de onderzoeker een veilige deelname aan het onderzoek in de weg zou staan; patiënten met pacemakers bij wie QTc geen betrouwbare maatstaf is, hebben een evaluatie door een cardioloog nodig om gelijktijdig bestaande hartaandoeningen uit te sluiten die veilige deelname aan het onderzoek in de weg zouden staan.
24. Geschiedenis van osteonecrose van de heup of bewijs van structurele botafwijkingen in het proximale dijbeen op MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging) die symptomatisch en klinisch significant zijn. Degeneratieve veranderingen van het heupgewricht zijn niet exclusief. Screening van asymptomatische patiënten is niet vereist.
25. Klinisch significante gastro-intestinale stoornissen, zoals perforatie, gastro-intestinale bloeding of diverticulitis.
26. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WoCBP) of die zwanger zijn of borstvoeding geven, zijn uitgesloten van deze studie.