Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit der Kombination von DKN-01 (DKK1-Inhibitor, Leap Therapeutics) und Pembrolizumab bei der Behandlung von fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. HIPAA in den USA), die vom Probanden eingeholt wurden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen.
2. Weibliche Teilnehmer sind zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt.
3. Muss eine histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen oder rezidivierenden endometrioiden Endometriumkarzinoms haben, das entweder durch Operation oder Strahlentherapie als nicht heilbar gilt. Patienten mit gemischten Endometrioiden werden zugelassen, wenn die Endometrioidkomponente mehr als 50 % des Tumors ausmacht und kein seröses oder Karzinosarkom umfasst. Nicht-endometrioider Endometriumkrebs muss eine bestätigte Wnt-aktivierende Mutation aufweisen (CTNNB1, RNF-43, APC, AXIN1/2, RSPO2/3 und ZNRF3).
4. Patienten können bis zu 2 vorherige systemische Therapien für rezidivierende Erkrankungen erhalten haben. Hinweis: Eine Chemotherapie, die in Verbindung mit einer Bestrahlung oder als Teil einer Primärtherapie verabreicht wird, zählt nicht als vorherige systemische Therapie für ein Rezidiv.
5. Muss zustimmen, um eine Tumorbiopsie vor der Behandlung zu ermöglichen. Tumormaterial aus Biopsien, die vor dem Screening-Zeitraum durchgeführt wurden, sind akzeptabel, wenn die Biopsie innerhalb von 3 Monaten vor dem geplanten Behandlungsbeginn durchgeführt wurde und zwischenzeitlich keine andere systemische Krebstherapie verabreicht wurde. Wenn im Rahmen der Studie eine Biopsie durchgeführt wird und die Probe als nicht diagnostisch angesehen wird oder nicht genügend Gewebe enthält (tritt in weniger als 10 % der Fälle auf), kann Archivgewebe verwendet werden, um die Studienkohorte zu bestimmen, und der Patient kann dies dennoch tun an der Verhandlung teilnehmen.
6. Darf keine Behandlung mit einem Anti-PD-1 / L1-mAb erhalten haben / fortgeschritten sein, der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wurde.
7. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine „Zielläsion“, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (>/= 10 mm längste zu erfassende Dimension; Lymphknoten müssen >/= 15 mm pro kurzer Achse sein). Jede Läsion muss > 20 mm groß sein, wenn sie durch Palpation oder konventionelle Bildgebungsverfahren (CT oder MRT - je nach Präferenz des Hausarztes) gemessen wird, oder > 10 mm bei einem Spiral-CT-Scan. Messbare Läsionen müssen mindestens das Zweifache der Schichtdicke in Millimetern betragen. Tumore innerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes werden als "Nicht-Ziel"-Läsionen bezeichnet, sofern keine Progression dokumentiert ist. Aszites und Pleuraergüsse gelten nicht als messbare Erkrankung. Wenn die messbare Erkrankung auf eine einzelne Läsion beschränkt ist, sollte ihre neoplastische Natur durch Zytologie/Histologie bestätigt werden.
8. Die Patienten müssen vor der Studienregistrierung mindestens vier Wochen lang von allen anderen Antitumortherapien (einschließlich immunologischer Wirkstoffe) abgesetzt werden. Patienten, die hormonelle Mittel einnehmen, benötigen eine Auswaschung für 10 Tage
9. Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WoCBP) müssen dauerhaft oder chirurgisch sterilisiert werden (vollständige Hysterektomie, bilaterale Ligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder länger als 12 Monate postmenopausal sein. (Wenn die Amenorrhö seit 12 Monaten unklar ist, wird ein Schwangerschaftstest durchgeführt, um den Schwangerschaftsstatus zu bestätigen.) Wenn Eierstöcke vorhanden sind und sich zum Zeitpunkt der Hysterektomie noch nicht in der Menopause befanden, sollte ein Serumöstradiol < 10 pm/ml vorliegen, um die Ovarialalterung zu bestätigen.

11. Angemessene hämatologische Organfunktions-Laborwerte sind im Folgenden definiert:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL
    • Blutplättchen ≥100.000/µl
    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/La

12. Angemessene Laborwerte für die Nierenorganfunktion sind im Folgenden definiert:

    • Kreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) von ≤1,5 ​​× ULN ODER

    ≥ 30 ml/min mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN

13. Angemessene Leberfunktions-Laborwerte sind nachstehend definiert:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN
    • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 × ULN sein
14. Angemessene Gerinnungsfunktions-Laborwerte der international normalisierten Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) von ≤ 1,5 × ULN unter Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen.
15. Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein.
16. Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden. Die Anforderungen an die Laborwerte sollten gemäß den örtlichen Vorschriften und Richtlinien für die Verabreichung spezifischer Chemotherapien angepasst werden.

Ausschlusskriterien:

1. Uterussarkome, Karzinosarkome, seröse Tumore (beliebige Komponente) oder reine klarzellige Karzinome ohne Dokumentation einer Wnt-aktivierenden Mutation haben (Definition siehe Abbildung 2)
2. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Vorher mit einer Anti-DKK1-Therapie behandelt.
4. Eine mangelhafte Mismatch-Reparatur (dMMR) oder eine Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) sind ausgeschlossen.
5. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.
6. Der Patient hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien gegen NCI-CTCAEv5.0 erholt Grad <1 (Ausnahme von diesem Kriterium: jeder Grad der Alopezie ist für die Studie geeignet).
7. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
8. Größere chirurgische Eingriffe, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn (kleinere Eingriffe innerhalb von 1 Woche)
9. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. (Hinweis: Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.)
10. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.
11. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
12. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Teilnehmende mit Basaliom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt.
13. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung. Hinweis: Während des Screenings der Studie sollte eine wiederholte Bildgebung durchgeführt werden. Die Teilnehmer müssen mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention klinisch stabil und ohne Bedarf an Steroidbehandlung sein.
14. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
15. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Hinweis: Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
16. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
17. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.

18. Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV), es sei denn, der Patient erfüllt die folgenden Kriterien:

    1. HIV-RNA wird nicht nachgewiesen
    2. Hepatitis-B-Oberflächenantigen haben
    3. Hepatitis-C-Antikörper haben, es sei denn, Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (RNA) ist unentdeckt/negativ).
19. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
20. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
21. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
22. Hat eine Herzerkrankung der Klasse III oder IV der New York Heart Association, einen Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder eine instabile Arrhythmie.
23. Haben Sie ein Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 ms oder ein angeborenes langes QT-Syndrom in der Vorgeschichte. Jegliche EKG-Abnormalität, die nach Ansicht des Prüfarztes eine sichere Teilnahme an der Studie ausschließen würde; Patienten mit Herzschrittmachern, bei denen QTc kein zuverlässiges Maß ist, müssen von einem Kardiologen untersucht werden, um gleichzeitig bestehende Herzerkrankungen auszuschließen, die eine sichere Teilnahme an der Studie verhindern würden.
24. Vorgeschichte einer Osteonekrose der Hüfte oder Anzeichen von strukturellen Knochenanomalien im proximalen Femur bei Magnetresonanztomographie (MRT), die symptomatisch und klinisch signifikant sind. Degenerative Veränderungen des Hüftgelenks sind kein Ausschlusskriterium. Ein Screening asymptomatischer Patienten ist nicht erforderlich.
25. Klinisch signifikante Magen-Darm-Erkrankungen wie Perforation, Magen-Darm-Blutungen oder Divertikulitis.
26. Frauen im gebärfähigen Alter (WoCBP) oder schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen.