Vaihe 2 -tutkimus, jossa arvioitiin DKN-01:n (DKK1-estäjä, hyppyterapia) ja pembrolitsumabin yhdistelmän tehokkuutta pitkälle edenneen tai toistuvan kohdun limakalvosyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus ja kaikki paikallisesti vaaditut luvat (esim. HIPAA Yhdysvalloissa), jotka on hankittu tutkittavalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
2. Naispuoliset osallistujat ovat ≥ 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
3. Sinulla on oltava histologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä tai toistuvasta endometrioidisesta kohdun limakalvosyövästä, jota ei pidetä parantumattomana joko leikkauksella tai sädehoidolla. Seka-endometrioidipotilas sallitaan, jos endometrioidikomponentti on yli 50 % kasvaimesta eikä se sisällä seroosia tai karsinosarkoomia. Ei-endometrioidisyövällä on oltava vahvistettu Wnt-aktivoiva mutaatio (CTNNB1, RNF-43, APC, AXIN1/2, RSPO2/3 ja ZNRF3).
4. Potilaat ovat saattaneet saada korkeintaan kaksi aiempaa systeemistä hoitoa uusiutuviin sairauksiin. Huomautus: Sädehoidon yhteydessä tai primaarisen hoidon osana annettua kemoterapiaa ei lasketa aikaisemmaksi systeemiseksi hoidoksi uusiutumisen varalta.
5. Sinun on suostuttava hoitoa edeltävän kasvaimen biopsian sallimiseen. Ennen seulontajaksoa tehdyistä biopsioista saatu kasvainmateriaali hyväksytään, jos biopsia on tehty 3 kuukauden sisällä ennen suunniteltua hoidon aloittamista eikä muuta systeemistä syövän hoitoa ole tällä välin annettu. Jos osana tutkimusta tehdään biopsia ja näytettä ei pidetä diagnostisena tai siinä ei ole tarpeeksi kudosta (estyy alle 10 % ajasta), tutkimuskohortin määrittämiseen voidaan käyttää arkistokudosta ja potilas voi edelleen osallistua oikeudenkäyntiin.
6. Ei saa olla saanut/edennyt anti-PD-1/L1-mAb-hoidossa, jota annettiin joko monoterapiana tai yhdistelmänä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitojen kanssa.
7. Sinulla on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella. Mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi "kohdevaurioksi", joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa (>/= 10 mm pisin mitattava mitta; imusolmukkeiden on oltava >/= 15 mm per lyhyt akseli). Kunkin leesion on oltava > 20 mm tunnustelulla tai tavanomaisilla kuvantamistekniikoilla mitattuna (CT tai MRI - ensisijaisen lääkärin mieltymysten perusteella) tai > 10 mm spiraali-TT-skannauksella. Mitattavien leesioiden on oltava vähintään 2 kertaa viipaleen paksuus millimetreinä. Aiemmin säteilytetyssä kentässä olevat kasvaimet luokitellaan "ei-kohdevaurioiksi", ellei etenemistä ole dokumentoitu. Askitesta ja pleuraeffuusiota ei pidetä mitattavissa olevina sairauksina. Jos mitattavissa oleva sairaus rajoittuu yksittäiseen vaurioon, sen neoplastinen luonne tulee vahvistaa sytologialla/histologialla.
8. Potilaiden tulee olla poissa kaikista muista kasvaimia estävästä hoidosta (mukaan lukien immunologiset aineet) vähintään neljän viikon ajan ennen tutkimukseen rekisteröintiä. Hormonaalisia lääkkeitä käyttävät potilaat tarvitsevat 10 päivän huuhtoutumisen
9. ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn tila on 0–2. ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WoCBP) on oltava pysyvästi tai kirurgisesti steriloituja (täydellinen kohdunpoisto, molemminpuolinen lubali- tai molemminpuolinen munanpoisto) tai he ovat postmenopausaalisessa yli 12 kuukautta. (Jos amenorrea on epävarma 12 kuukauden ajan, tehdään raskaustesti raskauden tilan vahvistamiseksi.) Jos munasarjoja on olemassa, eivätkä ne olleet aiemmin vaihdevuosien aikana kohdunpoiston aikana, seerumin estradioliarvon tulee olla <10 pm/ml munasarjojen vanhenemisen varmistamiseksi.

11. Riittävät hematologisten elinten toiminnan laboratorioarvot on määritelty alla:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/µL
    • Verihiutaleet ≥100 000/µl
    • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl tai ≥5,6 mmol/La

12. Riittävät munuaiselinten toiminnan laboratorioarvot on määritelty alla:

    • Kreatiniinin TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≤1,5 ​​× ULN TAI

    ≥30 ml/min kreatiniinitasolla > 1,5 × laitoksen ULN

13. Riittävät maksan elinten toiminnan laboratorioarvot on määritelty alla:

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 × ULN
    • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN, ellei maksametastaasseja ole, jolloin sen on oltava ≤5 × ULN
14. Riittävät kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) TAI protrombiiniajan (PT) aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN:n laboratorioarvot, jotka saavat antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella.
15. Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana.
16. Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tulee laskea laitoksen standardien mukaan. Laboratorioarvovaatimukset tulee mukauttaa paikallisten määräysten ja tiettyjen kemoterapioiden antamista koskevien ohjeiden mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

1. Sinulla on kohdun sarkoomia, karsinosarkoomia, seroosikasvaimia (mikä tahansa komponentti) tai puhtaita kirkkaita solukarsinoomia ilman Wnt-aktivoivan mutaation dokumentaatiota (katso määritelmä kuvasta 2)
2. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Aiemmin hoidettu anti-DKK1-hoidolla.
4. Sillä on puutteellinen yhteensopimattomuuden korjaus (dMMR) tai mikrosatelliitin epävakaus (MSI-H).
5. Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
6. Potilas ei ole toipunut kaikista toksisuuksista, jotka liittyvät aiempiin NCI-CTCAEv5.0:n syövänvastaisiin hoitoihin Aste <1 (poikkeus tähän kriteeriin: mikä tahansa aste hiustenlähtö on kelvollinen tutkimukseen).
7. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimustoimenpiteen alkamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisen säteilyn (≤2 viikkoa sädehoitoa) yhteydessä sallitaan 1 viikon pesu.
8. Suuret kirurgiset toimenpiteet, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista (pienet toimenpiteet 1 viikon sisällä)
9. Hän on saanut elävän rokotteen tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. (Huomaa: Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.)
10. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
11. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
12. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana. Osallistujat, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ovat kelvollisia.
13. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen merkkejä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella. Huomautus: uusintakuvaus tulee suorittaa tutkimusseulonnan aikana. Osallistujien on oltava kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
14. Hänellä on vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
15. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Huomautus: Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
16. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
17. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.

18. Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV), ellei potilas täytä seuraavia kriteerejä:

    1. HIV-RNA:ta ei havaita
    2. Hepatiitti B -pinta-antigeeniä
    3. Hepatiitti C -vasta-aineita, ellei hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihappoa (RNA) ole havaittu/negatiivinen).
19. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole osallistujan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
20. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
21. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
22. Onko hänellä New York Heart Associationin luokan III tai IV sydänsairaus, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana tai epästabiili rytmihäiriö.
23. Sinulla on Fridericia-korjattu QT-aika (QTcF) >470 ms, tai sinulla on aiemmin ollut synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä. Mikä tahansa EKG-poikkeavuus, joka tutkijan mielestä estäisi turvallisen osallistumisen tutkimukseen; potilaat, joilla on sydämentahdistin ja joiden QTc ei ole luotettava mitta, vaativat kardiologin arvioinnin, jotta voidaan sulkea pois rinnakkaiset sydänsairaudet, jotka estäisivät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.
24. Aiempi lonkan osteonekroosi tai merkkejä luun rakenteellisista poikkeavuuksista proksimaalisessa reisiluun magneettikuvauksessa (MRI), jotka ovat oireellisia ja kliinisesti merkittäviä. Lonkkanivelen rappeuttavat muutokset eivät ole poissulkevia. Oireettomien potilaiden seulonta ei ole tarpeen.
25. Kliinisesti merkittävät ruoansulatuskanavan häiriöt, kuten perforaatio, maha-suolikanavan verenvuoto tai divertikuliitti.
26. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WoCBP) tai raskaana olevat tai imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.