Estudio de fase 2 que evalúa la eficacia de la combinación de DKN-01 (inhibidor de DKK1, Leap Therapeutics) y pembrolizumab en el tratamiento del cáncer de endometrio avanzado o recurrente

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (por ejemplo, HIPAA en los EE. UU.) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Participantes mujeres con edad ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado.
3. Debe tener un diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de endometrio endometrioide avanzado o recurrente que se considere no curable con cirugía o radioterapia. Se permitirán pacientes con endometrioide mixto si el componente endometrioide es mayor al 50% del tumor y no incluye seroso o carcinosarcoma. El cáncer de endometrio no endometrioide debe tener una mutación activadora de Wnt confirmada (CTNNB1, RNF-43, APC, AXIN1/2, RSPO2/3 y ZNRF3).
4. Los pacientes pueden haber recibido hasta 2 tratamientos sistémicos previos para la enfermedad recurrente. Nota: La quimioterapia administrada junto con la radiación o como parte de la terapia primaria no cuenta como terapia sistémica previa para la recurrencia.
5. Debe dar su consentimiento para permitir una biopsia del tumor previa al tratamiento. El material tumoral de las biopsias realizadas antes del período de selección es aceptable si la biopsia se realizó dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento planificado y no se administró ninguna otra terapia sistémica contra el cáncer en el ínterin. Si se realiza una biopsia como parte del estudio y la muestra se considera no diagnóstica o no tiene suficiente tejido (ocurre menos del 10 % de las veces), el tejido de archivo se puede usar para determinar la cohorte del estudio y el paciente aún puede participar en el juicio.
6. No debe haber recibido/avanzado en el tratamiento con un mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias.
7. Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1. La enfermedad medible se define como al menos una "lesión diana" que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (>/= 10 mm de la dimensión más larga que se va a registrar; los ganglios linfáticos deben tener >/= 15 mm por eje corto). Cada lesión debe ser > 20 mm cuando se mide por palpación o técnicas de imagen convencionales (CT o MRI, según la preferencia del médico primario) o > 10 mm con tomografía computarizada en espiral. Las lesiones medibles deben ser al menos 2 veces el grosor del corte en milímetros. Los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como lesiones "no objetivo" a menos que se documente la progresión. La ascitis y los derrames pleurales no se consideran enfermedades medibles. Si la enfermedad medible se limita a una lesión solitaria, su naturaleza neoplásica debe confirmarse mediante citología/histología.
8. Los pacientes deben estar fuera de todas las demás terapias antitumorales (incluidos los agentes inmunológicos) durante al menos cuatro semanas antes del registro en el estudio. Los pacientes con agentes hormonales requieren un lavado durante 10 días.
9. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
10. Las mujeres en edad fértil (WoCBP, por sus siglas en inglés) deben estar esterilizadas de forma permanente o quirúrgica (se sometieron a una histerectomía total, ligadura de lubricante bilateral u ovariectomía bilateral) o son posmenopáusicas durante más de 12 meses. (Si no se está seguro de la amenorrea durante 12 meses, se realizará una prueba de embarazo para confirmar el estado de embarazo). Si los ovarios están presentes y no eran previamente menopáusicos en el momento de la histerectomía, debe tener un estradiol sérico <10 pm/mL para confirmar la senescencia ovárica.

11. Los valores de laboratorio de función de órganos hematológicos adecuados se definen a continuación:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL
    • Plaquetas ≥100 000/µL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La

12. Los valores de laboratorio adecuados de la función de los órganos renales se definen a continuación:

    • Creatinina O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) de ≤1.5 × ULN O

    ≥30 ml/min con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional

13. A continuación se definen los valores de laboratorio adecuados de la función de los órganos hepáticos:

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
    • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5 × ULN
14. Valores de laboratorio de función de coagulación adecuados de índice internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT) tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) de ≤1.5 × ULN recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT o aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
15. Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas.
16. El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional. Los requisitos de valor de laboratorio deben adaptarse de acuerdo con las normas y directrices locales para la administración de quimioterapias específicas.

Criterio de exclusión:

1. Tiene sarcomas uterinos, carcinosarcomas, tumores serosos (cualquier componente) o carcinomas de células claras puros sin documentación de una mutación activadora de Wnt (consulte la Figura 2 para ver la definición)
2. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Previamente tratado con una terapia anti-DKK1.
4. Se excluyen las deficiencias en la reparación de desajustes (dMMR) o la inestabilidad de microsatélites (MSI-H).
5. Ha recibido terapia anticancerosa sistémica previa, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
6. El paciente no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores a NCI-CTCAEv5.0 Grado <1 (Excepción a este criterio: cualquier grado de alopecia es elegible para el estudio).
7. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
8. Procedimientos quirúrgicos mayores, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento (procedimientos menores dentro de 1 semana)
9. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. (Nota: se permite la administración de vacunas muertas).
10. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
11. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa son elegibles.
13. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas. Nota: se deben repetir las imágenes durante la selección del estudio. Los participantes deben estar clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
14. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
15. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Nota: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
16. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
17. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

18. Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), a menos que el paciente cumpla con los siguientes criterios:

    1. El ARN del VIH no se detecta
    2. Tiene antígeno de superficie de hepatitis B
    3. Tener anticuerpos contra la hepatitis C a menos que el ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C no se detecte o sea negativo).
19. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.
20. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
21. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
22. Tiene enfermedad cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o arritmia inestable.
23. Tiene un intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) >470 ms, o antecedentes de síndrome de QT largo congénito. Cualquier anormalidad en el ECG que, en opinión del Investigador, impediría una participación segura en el estudio; los pacientes con marcapasos en los que el intervalo QTc no sea una medida fiable requerirán una evaluación por parte de un cardiólogo para excluir enfermedades cardíacas coexistentes que prohibirían una participación segura en el estudio.
24. Antecedentes de osteonecrosis de la cadera o evidencia de anomalías óseas estructurales en el fémur proximal en una resonancia magnética (RM) que son sintomáticas y clínicamente significativas. Los cambios degenerativos de la articulación de la cadera no son excluyentes. No se requiere cribado de pacientes asintomáticos.
25. Trastornos gastrointestinales clínicamente significativos, como perforación, hemorragia gastrointestinal o diverticulitis.
26. Las mujeres en edad fértil (WoCBP) o que están embarazadas o amamantando están excluidas de este estudio.