Studie fáze 2 hodnotící účinnost kombinace DKN-01 (inhibitor DKK1, Leap Therapeutics) a pembrolizumabu v léčbě pokročilého nebo recidivujícího karcinomu endometria

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění (např. HIPAA v USA) získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení.
2. Účastnice ve věku ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
3. Musí mít histologicky potvrzenou diagnózu pokročilého nebo recidivujícího endometrioidního karcinomu endometria, který je považován za nevyléčitelný chirurgicky nebo radiační terapií. Pacientka se smíšeným endometrioidem bude povolena, pokud endometrioidní složka tvoří více než 50 % nádoru a nezahrnuje serózní nebo karcinosarkom. Neendometrioidní karcinom endometria musí mít potvrzenou mutaci aktivující Wnt (CTNNB1, RNF-43, APC, AXIN1/2, RSPO2/3 a ZNRF3).
4. Pacienti mohli dostávat až 2 předchozí systémové terapie pro recidivující onemocnění. Poznámka: Chemoterapie podávaná ve spojení s ozařováním nebo jako součást primární terapie se nepočítá jako předchozí systémová léčba recidivy.
5. Musí souhlasit, aby bylo možné provést biopsii nádoru před léčbou. Nádorový materiál z biopsií provedených před obdobím screeningu je přijatelný, pokud byla biopsie provedena do 3 měsíců před plánovaným zahájením léčby a mezitím nebyla podána žádná jiná systémová léčba rakoviny. Pokud je biopsie provedena jako součást studie a vzorek je považován za nediagnostický nebo nemá dostatek tkáně (vyskytuje se méně než 10 % případů), lze k určení studijní kohorty použít archivní tkáň a pacient může přesto zúčastnit se soudu.
6. Nesmí být léčen/progredovat v léčbě anti-PD-1/L1 mAb podávanou buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi.
7. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna „cílová léze“, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (>/= 10 mm nejdelší rozměr, který má být zaznamenán; lymfatické uzliny musí být >/= 15 mm na krátkou osu). Každá léze musí být > 20 mm při měření palpací nebo konvenčními zobrazovacími technikami (CT nebo MRI – podle preferencí primárního lékaře) nebo > 10 mm při spirálním CT skenu. Měřitelné léze musí být alespoň dvojnásobkem tloušťky řezu v milimetrech. Nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako "necílové" léze, pokud nebude dokumentována progrese. Ascites a pleurální výpotky nejsou považovány za měřitelné onemocnění. Pokud je měřitelné onemocnění omezeno na solitární lézi, měla by být jeho neoplastická povaha potvrzena cytologií/histologií.
8. Pacienti musí být mimo všechny ostatní protinádorové terapie (včetně imunologických látek) alespoň čtyři týdny před registrací do studie. Pacienti užívající hormonální přípravky vyžadují 10denní výplach
9. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
10. Ženy ve fertilním věku (WoCBP) musí být trvale nebo chirurgicky sterilizovány (prodělaly totální hysterektomii, bilaterální lubal tigation nebo bilaterální ooforektomii) nebo jsou postmenopauzální déle než 12 měsíců. (Pokud si nejste jisti amenoreou po dobu 12 měsíců, provede se těhotenský test k potvrzení stavu těhotenství.) Pokud jsou přítomny vaječníky a nebyly předtím v menopauze v době hysterektomie, měla by být hladina estradiolu v séru <10 pm/ml k potvrzení stárnutí vaječníků.

11. Adekvátní laboratorní hodnoty hematologické funkce orgánů jsou definovány níže:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL
    • Krevní destičky ≥100 000/µL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/La

12. Adekvátní laboratorní hodnoty funkce ledvinových orgánů jsou definovány níže:

    • Kreatinin OR naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OR

    ≥30 ml/min s hladinami kreatininu >1,5 × ústavní ULN

13. Adekvátní laboratorní hodnoty funkce jaterních orgánů jsou definovány níže:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
    • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 × ULN
14. Adekvátní koagulační funkce laboratorní hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) NEBO protrombinový čas (PT) aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN při antikoagulační léčbě, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
15. Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.
16. Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu. Požadavky na laboratorní hodnoty by měly být přizpůsobeny místním předpisům a pokynům pro podávání specifických chemoterapií.

Kritéria vyloučení:

1. Mít sarkomy dělohy, karcinosarkomy, serózní nádory (jakákoli složka) nebo čisté karcinomy z jasných buněk bez dokumentace mutace aktivující Wnt (definici viz obrázek 2)
2. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Dříve léčeno anti-DKK1 terapií.
4. Má nedostatečnou opravu nesprávného párování (dMMR) nebo mikrosatelitní nestabilitu (MSI-H) jsou vyloučeny.
5. Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před zařazením.
6. Pacient se nezotavil ze všech toxicit souvisejících s předchozí protinádorovou terapií NCI-CTCAEv5.0 Stupeň <1 (Výjimka z tohoto kritéria: pro studii je způsobilý jakýkoli stupeň alopecie).
7. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
8. Velké chirurgické zákroky, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů před zahájením léčby (menší výkony během 1 týdne)
9. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. (Poznámka: Podání usmrcených vakcín je povoleno.)
10. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
11. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
12. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinomem prsu, rakovinou děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, jsou způsobilí.
13. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazováním. Poznámka: Během screeningu studie by mělo být provedeno opakované zobrazení. Účastníci musí být klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence.
14. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
15. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Poznámka: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
16. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
17. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.

18. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV), pokud pacient nesplňuje následující kritéria:

    1. HIV RNA není detekována
    2. Mít povrchový antigen hepatitidy B
    3. Mít protilátky proti hepatitidě C, pokud není ribonukleová kyselina (RNA) viru hepatitidy C nezjištěná/negativní).
19. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
20. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
21. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
22. Má srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců nebo nestabilní arytmii.
23. Máte QT interval (QTcF) upravený podle Fridericie > 470 ms nebo máte v anamnéze vrozený syndrom dlouhého QT. Jakákoli abnormalita EKG, která by podle názoru zkoušejícího bránila bezpečné účasti ve studii; pacienti s kardiostimulátorem, kde QTc není spolehlivým měřítkem, budou vyžadovat vyšetření kardiologem, aby se vyloučila souběžná srdeční onemocnění, která by bránila bezpečné účasti ve studii.
24. Anamnéza osteonekrózy kyčle nebo známky strukturálních kostních abnormalit v proximálním femuru při zobrazení magnetickou rezonancí (MRI), které jsou symptomatické a klinicky významné. Degenerativní změny kyčelního kloubu nejsou vylučující. Screening asymptomatických pacientů není nutný.
25. Klinicky významné gastrointestinální poruchy, jako je perforace, gastrointestinální krvácení nebo divertikulitida.
26. Ženy ve fertilním věku (WoCBP) nebo těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny.