Estudo de Fase 2 avaliando a eficácia da combinação de DKN-01 (DKK1 Inhibitor, Leap Therapeutics) e Pembrolizumab no tratamento de câncer de endométrio avançado ou recorrente

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, HIPAA nos EUA) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Participantes do sexo feminino com idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
3. Deve ter diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de endométrio avançado ou recorrente que seja considerado não curável com cirurgia ou radioterapia. Paciente com endometrioide misto será permitido se o componente endometrioide for maior que 50% do tumor e não incluir seroso ou carcinossarcoma. O câncer de endométrio não endometrióide deve ter uma mutação ativadora de Wnt confirmada (CTNNB1, RNF-43, APC, AXIN1/2, RSPO2/3 e ZNRF3).
4. Os pacientes podem ter recebido até 2 terapias sistêmicas anteriores para doença recorrente. Nota: A quimioterapia administrada em conjunto com a radiação ou como parte da terapia primária não conta como terapia sistêmica prévia para recorrência.
5. Deve consentir para permitir uma biópsia do tumor pré-tratamento. O material tumoral de biópsias feitas antes do período de triagem é aceitável se a biópsia foi realizada dentro de 3 meses antes do início do tratamento planejado e nenhuma outra terapia de câncer sistêmico foi administrada nesse ínterim. Se uma biópsia for realizada como parte do estudo e a amostra for considerada não diagnóstica ou não tiver tecido suficiente (ocorre em menos de 10% das vezes), o tecido de arquivo pode ser usado para determinar a coorte do estudo e o paciente ainda pode participar do julgamento.
6. Não deve ter recebido/progredido no tratamento com um mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias.
7. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. Doença mensurável é definida como pelo menos uma "lesão-alvo" que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (>/= 10 mm da dimensão mais longa a ser registrada; linfonodos devem ter >/= 15 mm por eixo curto). Cada lesão deve ter > 20 mm quando medida por palpação ou técnicas de imagem convencionais (TC ou MRI - com base na preferência do médico principal) ou > 10 mm com tomografia computadorizada espiral. As lesões mensuráveis ​​devem ter pelo menos 2 vezes a espessura do corte em milímetros. Os tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que a progressão seja documentada. Ascite e derrames pleurais não são considerados doenças mensuráveis. Se a doença mensurável estiver confinada a uma lesão solitária, sua natureza neoplásica deve ser confirmada por citologia/histologia.
8. Os pacientes devem estar fora de todas as outras terapias antitumorais (incluindo agentes imunológicos) por pelo menos quatro semanas antes do registro no estudo. Pacientes em uso de agentes hormonais requerem um washout de 10 dias
9. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
10. Mulheres com potencial para engravidar (WoCBP) devem ser permanentemente ou cirurgicamente esterilizadas (submetidas a uma histerectomia total, irrigação lubal bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estão na pós-menopausa há mais de 12 meses. (Se houver incerteza sobre amenorréia por 12 meses, um teste de gravidez será feito para confirmar o estado de gravidez.) Se os ovários estiverem presentes e não estiverem na menopausa no momento da histerectomia, deve-se ter um estradiol sérico <10 pm/mL para confirmar a senescência ovariana.

11. Os valores laboratoriais adequados da função hematológica dos órgãos são definidos abaixo:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL
    • Plaquetas ≥100 000/µL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La

12. Os valores laboratoriais adequados da função dos órgãos renais são definidos abaixo:

    • Creatinina OU depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) de ≤1,5 ​​× LSN OU

    ≥30 mL/min com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional

13. Os valores laboratoriais adequados da função dos órgãos hepáticos são definidos abaixo:

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN, a menos que haja metástase hepática, caso em que deve ser ≤5 × LSN
14. Valores laboratoriais de função de coagulação adequados de relação normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) ativado tempo de tromboplastina parcial (aPTT) de ≤1,5 ​​× ULN recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes.
15. Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas.
16. A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional. Os requisitos de valores laboratoriais devem ser adaptados de acordo com os regulamentos e diretrizes locais para a administração de quimioterapias específicas.

Critério de exclusão:

1. Têm sarcomas uterinos, carcinossarcomas, tumores serosos (qualquer componente) ou carcinomas puros de células claras sem documentação de uma mutação ativadora de Wnt (consulte a definição na Figura 2)
2. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Anteriormente tratado com uma terapia anti-DKK1.
4. Tem reparo de incompatibilidade deficiente (dMMR) ou instabilidade de microssatélite (MSI-H) são excluídos.
5. Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, dentro de 4 semanas antes da inscrição.
6. O paciente não se recuperou de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para NCI-CTCAEv5.0 Grau <1 (Exceção a este critério: qualquer grau de alopecia é elegível para o estudo).
7. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
8. Grandes procedimentos cirúrgicos, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes do início do tratamento (pequenos procedimentos dentro de 1 semana)
9. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. (Nota: A administração de vacinas mortas é permitida.)
10. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
11. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
12. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa são elegíveis.
13. Tem metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem. Observação: exames de imagem repetidos devem ser realizados durante a triagem do estudo. Os participantes devem estar clinicamente estáveis ​​e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
14. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
15. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Observação: a terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
16. Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
17. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.

18. Tem história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV), a menos que o paciente preencha os seguintes critérios:

    1. O RNA do HIV não é detectado
    2. Tem antígeno de superfície da hepatite B
    3. Têm anticorpos contra hepatite C, a menos que o ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C não seja detectado/negativo).
19. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
20. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
21. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
22. Tem doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou arritmia instável.
23. Ter intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) >470 ms ou história de síndrome do QT longo congênita. Qualquer anormalidade de ECG que, na opinião do investigador, impeça a participação segura no estudo; pacientes com marcapassos nos quais o QTc não é uma medida confiável exigirão uma avaliação de um cardiologista para excluir condições cardíacas coexistentes que impediriam a participação segura no estudo.
24. História de osteonecrose do quadril ou evidência de anormalidades ósseas estruturais no fêmur proximal na ressonância magnética (MRI) que são sintomáticas e clinicamente significativas. Alterações degenerativas da articulação do quadril não são excludentes. A triagem de pacientes assintomáticos não é necessária.
25. Distúrbios gastrointestinais clinicamente significativos, como perfuração, sangramento gastrointestinal ou diverticulite.
26. Mulheres com potencial para engravidar (WoCBP) ou que estão grávidas ou amamentando são excluídas deste estudo.