CAR-PRISM (PRecision Intervention くすぶり型骨髄腫)

包含基準:

• 年齢 > 18 歳。

• 骨髄中の形質細胞が 40% 以下で、以下の 2 つの基準のうちの 1 つを有すると定義される高リスク基準を伴う高リスク SMM:

  1. 「20-2-20」基準による高リスクは、次のいずれか 2 つの存在として定義されます。

     • 血清Mタンパク質≧2gm/dL
     • 関与していない遊離軽鎖 (FLC) 比に関与 ≥ 20
     • 骨髄の PC% ≥ 20% から <40%。

     • または、次のスコアリング システムを使用した合計スコア 9:

       • FLCレシオ

         • >10-25 = 2
         • >25-40 = 3
         • > 40 = 5

       • 血清Mタンパク質 (g/dL)

         • >1.5-3 = 3
         • >3 = 4

       • BMPC%

         • >15-20 = 2
         • >20-30 = 3
         • >30-40 = 5
         • >40 = 6
       • FISH 異常 (t(4,14)、t(14,16)、1q 増加、または del13q = 2

  2. 10%以上のBMPCが存在し、以下のうち少なくとも1つ:

     • 進化するパターン:

       • eMP (血清 M タンパク質の 10% 以上の増加) または 6 か月間;
       • ヘモグロビン (eHb) の進化的変化 ≥ 0.5 g/dl の減少が 12 か月間または;
       • プログレッシブ 関与する軽鎖は 6 か月間で 10% を超えて増加し、軽鎖の配給量は 8 を超えます
     • 異常な PC 免疫表現型 (BMPC の 95% 以上がクローン性) および関与していない免疫グロブリン アイソタイプが 1 つ以上減少している。 (IgG のみ; IgA および IgM が考慮されます) t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、17p 欠失、TP53 変異、1q21 ゲインの存在として定義される高リスクの細胞遺伝学

• CRAB基準*またはアクティブなMMの新しい基準（SLIM-CRAB）の証拠はありません。これには以下が含まれます：

  • カルシウムレベルの上昇：補正された血清カルシウム > 0.25 mmol/L (> 1 mg/dL) 正常上限または > 2.75 mmol/L (> 11 mg/dL);
  • 腎不全（骨髄腫に起因）;
  • 貧血 (Hgb 2g/dL が正常下限または <10g/dL);
  • 骨病変（溶解性病変または圧迫骨折を伴う全身性骨粗鬆症）

  • 以下を含むアクティブな MM の次の新しい基準の証拠はありません。

    • 骨髄形質細胞 >60%
    • 血清関与/非関与FLC比≥100

    • 複数の局所病変を伴うMRI

      • 研究中の疾患以外の状態に起因する CRAB 基準を持つ参加者は、治験依頼者との協議後に適格となる場合があります。
• ECOGパフォーマンスステータス（PS）0または1（付録8）

• 登録の 28 日前までに得られた以下の臨床検査値：

  • ANC >1000/mL
  • PLT >75,000/mL
  • -総ビリルビン≤2.0 mg / dL（総ビリルビンが上昇している場合は直接確認し、正常な患者が適格かどうかを確認してください。）
  • AST <2.5 x 機関の正常上限 (ULN)
  • ALT <2.5 x 施設の正常上限 (ULN)
  • 推定クレアチニン クリアランス CrCl ≥60 mL/分 (Cockcroft Gault 式)。
• -通常の医療の一部ではない研究関連の手順を実行する前の自発的な書面によるインフォームドコンセント。ただし、同意は、将来の医療を損なうことなくいつでも被験者によって取り消される可能性があることを理解しています。

• 出産の可能性のある女性は、スクリーニング時およびシクロホスファミドとフルダラビンの初回投与前に、高感度の血清妊娠検査（βヒト絨毛性ゴナドトロピン[β-hCG]）を使用して妊娠検査が陰性でなければなりません。

  • 女性が出産の可能性がある場合、以下が必要です。

    • 対象者は、非常に効果的な避妊方法を実践することに同意しなければなりません (一貫して正しく使用された場合、失敗率は年間 1% 未満)。また、インフォームド コンセント フォーム (ICF) に署名した時点から、非常に効果的な避妊方法を継続することに同意する必要があります。 cilta-cel 注入後 1 年まで。 非常に効果的な避妊薬の例は次のとおりです。

    • ユーザーに依存しない方法: 1) 排卵の抑制に関連する移植可能なプロゲストーゲンのみのホルモン避妊法。 2) 子宮内器具;子宮内ホルモン放出システム; 3)精管切除されたパートナー。
    • ユーザー依存の方法: 1) 排卵の抑制に関連する組み合わせ (エストロゲンおよびプロゲストーゲンを含む) ホルモン避妊: 経口または膣内または経皮。 2) 排卵の抑制に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊 (経口または注射)。

  • 非常に効果的な避妊方法に加えて、男性:

    • 出産の可能性のある女性と性的に活発な人は、ICF に署名した時点から cilta-セル注入。
    • 妊娠中の女性と性的に活発な人は、コンドームを使用する必要があります。 女性と男性は、研究中および研究治療の最後の投与後1年間、それぞれ卵子（卵子、卵母細胞）または精子を提供しないことに同意する必要があります。

注: ホルモン避妊薬は、避妊法の有効性を低下させる可能性がある研究治療との相互作用の影響を受けやすい可能性があります。

除外基準:

• -以前のSMM指向療法。
• -症候性多発性骨髄腫または骨髄腫定義イベント（MDE）の存在を含むCRAB基準の証拠。 活動性骨髄腫に対する以前の治療も除外する必要があります。 ビスフォスフォネートは除外されません。
• -その他の同時化学療法、免疫療法、放射線療法、または調査中と見なされる補助療法。 -ビスフォスフォネートによる以前の治療は許可されます。 -孤立性形質細胞腫への以前の放射線療法は許可されていますが、試験への登録の少なくとも1年前でなければなりませんでした。 MM または MGUS のくすぶりに対する以前の臨床試験または治療は、上記の除外基準により許可されていません。
• -この臨床研究への参加を妨げる可能性がある深刻な医学的または精神医学的疾患。
• -登録から2年以内に別の悪性腫瘍の診断または治療を受けた。 ただし、皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がんの完全切除、上皮内悪性腫瘍、または根治療法後の低リスク前立腺がんを除く。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、炎症性障害、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• -この研究に登録している間、または治験薬の最後の投与を受けてから1年以内に子供を父親にする予定。
• -妊娠中または授乳中、または妊娠を計画しているこの研究に登録されている間、または治験薬の最後の投与を受けてから1年以内。

• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、またはSARS-CoV-2（COVID-19）による既知の血清陽性または活動性のウイルス感染。

  • -B型肝炎ウイルスワクチンのために血清陽性である参加者は適格です。
  • SARS-COV-2抗体、HIV1および2抗体、B型肝炎コア抗体またはB型肝炎表面抗原が陽性の参加者は、登録前にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）の結果が陰性である必要があります。 PCR陽性の方は対象外となります。
  • HIV1または2感染が陽性で、ウイルス負荷が検出されず、安定した抗レトロウイルス薬を服用している参加者は除外されません。
  • 過去に HCV に感染していて現在はクリアされている参加者は除外されません。
• -禁忌または生命を脅かすアレルギー、過敏症、または治験薬またはその賦形剤に対する不耐性（治験責任医師のパンフレットおよび適切なパッケージ挿入物を参照）。

• 以下のいずれかへの以前または同時の暴露：

  1. テクリスタマブ、ベランタマブ、または任意の抗 BCMA 療法
  2. -研究療法の4週間以内の研究用ワクチン
  3. -研究療法の4週間以内の弱毒生ワクチン。
  4. 21 日以内のモノクローナル抗体療法。ただし、リツキシマブやその他の RA に対するモノクローナル抗体などの MM 療法とは無関係のものを除きます。
  5. -研究療法の14日以内の細胞毒性療法
  6. -研究療法の14日以内のPI療法
  7. -研究療法の14日以内のIMiD薬剤療法
  8. -14日以内の放射線療法または研究療法の7日以内の局所放射線療法。
• 140 mg以上のプレドニゾンまたは同等のコルチコステロイドの最大累積用量 cilta-celの初回投与前の14日間（前治療薬は含まれません）。
• -既知のアクティブなCNS関与、または多発性骨髄腫の髄膜関与の臨床的徴候を示します。 いずれかが疑われる場合は、陰性の全脳 MRI および腰椎細胞診が必要です。

• -骨髄異形成症候群または活動性悪性腫瘍（つまり、進行中または過去24か月で治療の変更が必要）。 許可されている唯一の例外は次のとおりです。

  1. 完全に治癒したと見なされる、過去 24 か月以内に治療された非筋層浸潤性膀胱がん。
  2. 完全に治癒したと見なされる、過去 24 か月以内に治療された皮膚がん (非黒色腫または黒色腫)。
  3. 完全に治癒したと見なされる、過去 24 か月以内に治療された非浸潤性子宮頸がん。

  4. 限局性前立腺がん (N0M0):

     • -グリーソンスコアが6未満、過去24か月以内に治療を受けた、または未治療で監視下にある。
     • -研究スクリーニングの6か月以上前に治療され、発生のリスクが非常に低いと考えられる3または4のグリーソンスコア、または
  5. 限局性前立腺がんの既往歴があり、アンドロゲン除去療法を受けており、再発のリスクが非常に低いと考えられている。
  6. 乳がん：適切に治療された上皮内小葉がんまたは上皮内乳管がん、または限局性乳がんの既往歴があり、抗ホルモン剤を投与されており、再発のリスクが非常に低いと考えられている。
  7. -治験責任医師の判断で再発のリスクが最小限で治癒したと見なされるその他の悪性腫瘍。
• -ICFに署名する前の6か月以内の脳卒中または発作。

• -次の心臓病の存在：

  1. ニューヨーク心臓協会のステージ III または IV のうっ血性心不全
  2. -心筋梗塞または冠動脈バイパス移植片 ≤6ヶ月
  3. -臨床的に重要な心室性不整脈または原因不明の失神の病歴、本質的に血管迷走神経であるとは考えられていない、または脱水によるもの
  4. -重度の非虚血性心筋症の病歴
• -研究治療の投与開始前2週間以内の大手術、または手術から完全に回復していない、または参加者が予想される期間中に大手術が計画されている 研究で、または投与後2週間以内研究治療の最後の用量。

• -研究手順または結果を妨害する可能性がある、または研究者の意見では、この研究に参加するための危険を構成する可能性のある併発する医学的または精神医学的状態または疾患。

  1. コントロールされていない糖尿病。
  2. 急性びまん性浸潤性肺疾患。
  3. 全身のウイルス、真菌、または細菌感染の証拠があり、全身の抗菌療法が必要。
  4. -白斑、I型糖尿病、および以前の自己免疫性甲状腺炎を除く炎症性障害の病歴 臨床症状および臨床検査に基づいて現在甲状腺機能が正常であること。 軽度の関節リウマチの参加者は除外されません。
  5. 精神疾患（アルコールや薬物乱用など）、重度の認知症、または精神状態の変化を無効にする。
  6. 参加者が治験実施施設で計画された治療を受けるか許容する能力、インフォームドコンセントを理解する能力、または治験責任医師の意見では参加が最善の利益にならない状態を理解する能力を損なうその他の問題。参加者（例えば、幸福を損なう）、またはプロトコルで指定された評価を妨げたり、制限したり、混乱させたりする可能性があります。
  7. -推奨される治療法を順守しなかった病歴。