CAR-PRISM (Precision Intervention Smoldering Myeloma)

Critério de inclusão:

• Idade > 18 anos.

• SMM de alto risco com ≤40% de células plasmáticas na medula óssea e com critérios de alto risco definidos como tendo 1 dos 2 critérios a seguir:

  1. Alto risco de acordo com os critérios "20-2-20" definidos como presença de quaisquer dois dos seguintes:

     • Proteína M sérica ≥ 2 gm/dL
     • Proporção de cadeia leve livre (FLC) envolvida para não envolvida ≥ 20
     • % de PC da medula óssea ≥ 20% a <40%.

     • OU pontuação total de 9 usando o seguinte sistema de pontuação:

       • Taxa FLC

         • >10-25 = 2
         • >25-40 = 3
         • > 40 = 5

       • Proteína M sérica (g/dL)

         • >1,5-3 = 3
         • >3 = 4

       • BMPC%

         • >15-20 = 2
         • >20-30 = 3
         • >30-40 = 5
         • >40 = 6
       • FISH anormalidade (t(4,14), t(14,16), ganho 1q ou del13q = 2

  2. Presença de ≥10% BMPC e pelo menos um dos seguintes:

     • Padrão em evolução:

       • eMP (aumento ≥10% na proteína M sérica) durante um período de 6 meses OU;
       • Alteração evolutiva da hemoglobina (eHb) ≥ 0,5 g/dl diminuição em período de 12 meses OU;
       • Aumento progressivo das cadeias leves envolvidas > 10% durante um período de 6 meses, juntamente com uma ração de cadeia leve > 8
     • Imunofenotipo de PC anormal (≥95% dos BMPCs são clonais) e redução de ≥1 isotipo de imunoglobulina não envolvido. (Somente IgG; IgA e IgM serão considerados) Citogenética de alto risco definida como presença de t(4;14), t(14;16), t(14;20), deleção 17p, mutação TP53, ganho 1q21

• Nenhuma evidência de critérios CRAB* ou novos critérios de MM ativo (SLIM-CRAB) que incluem o seguinte:

  • Níveis de cálcio aumentados: Cálcio sérico corrigido >0,25 mmol/L (>1mg/dL) acima do limite superior do normal ou >2,75 mmol/L (>11mg/dL);
  • Insuficiência renal (atribuível ao mieloma);
  • Anemia (Hb 2g/dL abaixo do limite inferior do normal ou <10g/dL);
  • Lesões ósseas (lesões líticas ou osteoporose generalizada com fraturas por compressão)

  • Nenhuma evidência dos seguintes novos critérios para MM ativo, incluindo o seguinte:

    • Células plasmáticas da medula óssea >60%
    • Proporção de FLC envolvida/não envolvida no soro ≥100

    • RM com mais de uma lesão focal

      • Os participantes com critérios CRAB que são atribuíveis a outras condições que não a doença em estudo podem ser elegíveis após discussão com o Investigador Patrocinador.
• Status de Desempenho ECOG (PS) 0 ou 1 (Apêndice 8)

• Os seguintes valores laboratoriais obtidos < 28 dias antes do registro:

  • CAN >1000/mL
  • PLT >75.000/mL
  • Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL (se o total estiver elevado, verifique diretamente e se o paciente normal for elegível).
  • AST <2,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
  • ALT <2,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
  • Depuração de creatinina estimada CrCl ≥60 mL/min (equação de Cockcroft Gault).
• Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e antes da primeira dose de ciclofosfamida e fludarabina usando um teste de gravidez sérico altamente sensível (β gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]).

  • Quando uma mulher está em idade fértil, é necessário o seguinte:

    • O sujeito deve concordar em praticar um método contraceptivo altamente eficaz (taxa de falha de <1% ao ano quando usado de forma consistente e correta) e concordar em permanecer em um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE) até 1 ano após receber uma infusão de cilta-cel. Exemplos de contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • métodos independentes do usuário: 1) contracepção com hormônio progestágeno implantável associado à inibição da ovulação; 2) dispositivo intrauterino; sistema liberador de hormônios intrauterino; 3) parceiro vasectomizado.
    • métodos dependentes do usuário: 1) contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestágeno) associada à inibição da ovulação: oral ou intravaginal ou transdérmica; 2) contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral ou injetável).

  • Além do método contraceptivo altamente eficaz, o homem:

    • Quem é sexualmente ativo com uma mulher com potencial para engravidar deve concordar em usar um método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida) desde o momento da assinatura do TCLE até 1 ano após receber um infusão cel.
    • Quem tem relações sexuais com uma mulher grávida deve usar preservativo. Mulheres e homens devem concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) ou esperma, respectivamente, durante o estudo e por 1 ano após a última dose do tratamento do estudo.

Nota: A contracepção hormonal pode ser suscetível a interação com o tratamento do estudo, o que pode reduzir a eficácia do método contraceptivo.

Critério de exclusão:

• Terapia prévia dirigida por SMM.
• Mieloma múltiplo sintomático ou qualquer evidência de critérios CRAB, incluindo presença de eventos definidores de mieloma (MDE). Qualquer terapia anterior para mieloma ativo também deve ser excluída. Bisfosfonatos não são excluídos.
• Outra quimioterapia concomitante, imunoterapia, radioterapia ou qualquer terapia auxiliar considerada experimental. A terapia prévia com bisfosfonato é permitida. A radioterapia prévia para um plasmocitoma solitário é permitida, mas deve ter ocorrido pelo menos 1 ano antes da inscrição no estudo. Ensaios clínicos anteriores ou terapia para MM latente ou MGUS não são permitidos pelos critérios de exclusão descritos acima.
• Doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação neste estudo clínico.
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos após a inscrição, com exceção da ressecção completa do carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, distúrbios inflamatórios, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Planeja ser pai de uma criança enquanto estiver inscrito neste estudo ou dentro de 1 ano após receber a última dose do medicamento do estudo.
• Grávida ou amamentando ou planejando engravidar enquanto inscrita neste estudo ou dentro de 1 ano após receber a última dose do medicamento do estudo.

• Soropositivo conhecido ou infecção viral ativa com vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) ou SARS-CoV-2 (COVID-19).

  • Os participantes que são soropositivos devido à vacina contra o vírus da hepatite B são elegíveis.
  • Os participantes positivos para anticorpo SARS-COV-2, anticorpo HIV1 e 2, anticorpo central da hepatite B ou antígeno de superfície da hepatite B devem ter um resultado negativo da reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da inscrição. Aqueles que são PCR positivos serão excluídos.
  • Não serão excluídos participantes positivos para infecções por HIV 1 ou 2, com carga viral indetectável e em uso de antirretrovirais estáveis.
  • Os participantes com infecção anterior por HCV que já foram curados não serão excluídos.
• Contra-indicações ou alergias com risco de vida, hipersensibilidade ou intolerância a qualquer medicamento do estudo ou seus excipientes (consulte o Folheto do Investigador e os folhetos informativos apropriados).

• Exposição prévia ou simultânea a qualquer um dos seguintes:

  1. Teclistamab, Belantamab ou qualquer terapia anti-BCMA
  2. Vacina experimental dentro de 4 semanas da terapia do estudo
  3. Vacina viva atenuada dentro de 4 semanas da terapia do estudo.
  4. Terapia de anticorpo monoclonal em 21 dias, exceto para aqueles não relacionados à terapia de MM, como rituximabe ou outros anticorpos monoclonais para AR, por exemplo.
  5. Terapia citotóxica dentro de 14 dias da terapia do estudo
  6. Terapia IP dentro de 14 dias da terapia do estudo
  7. Terapia com agente IMiD dentro de 14 dias da terapia do estudo
  8. Radioterapia dentro de 14 dias ou radiação focal dentro de 7 dias da terapia do estudo.
• Uma dose cumulativa máxima de corticosteróides de ≥140 mg de prednisona ou equivalente no período de 14 dias antes da primeira dose de cilta-cel (não inclui medicamentos pré-tratamento).
• Envolvimento ativo conhecido do SNC ou exibe sinais clínicos de envolvimento meníngeo de mieloma múltiplo. Se houver suspeita, ressonância nuclear magnética de todo o cérebro e citologia lombar negativas são necessárias.

• Síndrome mielodisplásica ou malignidades ativas (ou seja, progredindo ou exigindo mudança de tratamento nos últimos 24 meses). As únicas exceções permitidas são:

  1. Câncer de bexiga não músculo invasivo tratado nos últimos 24 meses que é considerado completamente curado.
  2. Câncer de pele (não melanoma ou melanoma) tratado nos últimos 24 meses e considerado completamente curado.
  3. Câncer cervical não invasivo tratado nos últimos 24 meses e considerado completamente curado.

  4. Câncer de próstata localizado (N0M0):

     • Com um escore de Gleason <6, tratado nos últimos 24 meses ou não tratado e sob vigilância.
     • Com um escore de Gleason de 3 ou 4 que tenha sido tratado > 6 meses antes da triagem do estudo e considerado de risco muito baixo de ocorrência, ou
  5. Histórico de câncer de próstata localizado e recebendo terapia de privação de androgênio e considerado como tendo um risco muito baixo de recorrência.
  6. Câncer de mama: Carcinoma lobular in situ ou carcinoma ductal in situ adequadamente tratado, ou história de câncer de mama localizado e recebendo agentes anti-hormonais e considerado como tendo um risco muito baixo de recorrência.
  7. Outra malignidade considerada curada com risco mínimo de recorrência no julgamento do investigador.
• AVC ou convulsão dentro de 6 meses antes de assinar o ICF.

• Presença das seguintes condições cardíacas:

  1. Insuficiência cardíaca congestiva estágio III ou IV da New York Heart Association
  2. Infarto do miocárdio ou enxerto de revascularização do miocárdio ≤6 meses
  3. História de arritmia ventricular clinicamente significativa ou síncope inexplicável, não considerada de natureza vasovagal ou devido a desidratação
  4. História de cardiomiopatia não isquêmica grave
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes do início da administração do tratamento do estudo, ou não terá se recuperado totalmente da cirurgia, ou tem cirurgia de grande porte planejada durante o tempo que se espera que o participante seja tratado no estudo ou dentro de 2 semanas após a administração do última dose do tratamento do estudo.

• Condição ou doença médica ou psiquiátrica concomitante que provavelmente interfira nos procedimentos ou resultados do estudo ou que, na opinião do investigador, constitua um risco para a participação neste estudo, como:

  1. Diabete descontrolada.
  2. Doença pulmonar infiltrativa difusa aguda.
  3. Evidência de infecção viral, fúngica ou bacteriana sistêmica ativa, requerendo terapia antimicrobiana sistêmica.
  4. História de distúrbios inflamatórios com exceção de vitiligo, diabetes tipo I e tireoidite autoimune prévia que atualmente é eutireoidiana com base em sintomas clínicos e exames laboratoriais. Participantes com artrite reumatoide leve não serão excluídos.
  5. Condições psiquiátricas incapacitantes (por exemplo, abuso de álcool ou drogas), demência grave ou estado mental alterado.
  6. Qualquer outra questão que prejudique a capacidade do participante de receber ou tolerar o tratamento planejado no local da investigação, de entender o consentimento informado ou qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria do melhor interesse do participante (por exemplo, comprometer o bem-estar) ou que possa impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas no protocolo.
  7. Histórico de não adesão aos tratamentos médicos recomendados.