CAR-PRISM (præcisionsintervention ulmende myelom)

Inklusionskriterier:

• Alder > 18 år.

• Højrisiko SMM med ≤40 % plasmaceller i knoglemarven og med højrisikokriterier defineret som havende 1 af følgende 2 kriterier:

  1. Højrisiko ifølge "20-2-20"-kriterier defineret som tilstedeværelsen af ​​to af følgende:

     • Serum M-protein ≥ 2 gm/dL
     • Involveret til ikke-involveret fri let kæde (FLC) ratio≥ 20
     • Knoglemarv PC% ≥ 20% til <40%.

     • ELLER samlet score på 9 ved hjælp af følgende scoringssystem:

       • FLC-forhold

         • >10-25 = 2
         • >25-40 = 3
         • > 40 = 5

       • Serum M-protein (g/dL)

         • >1,5-3 = 3
         • >3 = 4

       • BMPC %

         • >15-20 = 2
         • >20-30 = 3
         • >30-40 = 5
         • >40 = 6
       • FISH abnormitet (t(4,14), t(14,16), 1q gain eller del13q = 2

  2. Tilstedeværelse af ≥10 % BMPC og mindst én af følgende:

     • Udviklingsmønster:

       • eMP (≥10 % stigning i serum M-protein) over en 6 måneders periode ELLER;
       • Udviklende ændring i hæmoglobin (eHb) ≥ 0,5 g/dl fald over en 12 måneders periode ELLER;
       • Progressiv Involveret let kæde stigning > 10 % over en 6 måneders periode sammen med en let kæde ration > 8
     • Unormal PC-immunfænotype (≥95% af BMPC'er er klonale) og reduktion af ≥1 ikke-involveret immunoglobulinisotype. (Kun IgG; IgA og IgM vil blive overvejet) Højrisiko cytogenetik defineret som tilstedeværelse af t(4;14), t(14;16), t(14;20), 17p deletion, TP53 mutation, 1q21 gain

• Ingen beviser for CRAB-kriterier* eller nye kriterier for aktiv MM (SLIM-CRAB), som inkluderer følgende:

  • Forøgede calciumniveauer: Korrigeret serumcalcium >0,25 mmol/L (>1mg/dL) over den øvre grænse for normal eller >2,75 mmol/L (>11mg/dL);
  • Nyreinsufficiens (tilskrives myelom);
  • Anæmi (Hgb 2g/dL under den nedre grænse for normal eller <10g/dL);
  • Knoglelæsioner (lytiske læsioner eller generaliseret osteoporose med kompressionsfrakturer)

  • Intet bevis for følgende nye kriterier for aktiv MM, herunder følgende:

    • Knoglemarvsplasmaceller >60 %
    • Serum involveret/uinvolveret FLC-forhold ≥100

    • MR med mere end én fokal læsion

      • Deltagere med CRAB-kriterier, der kan tilskrives andre tilstande end den sygdom, der undersøges, kan være kvalificerede efter drøftelse med sponsorundersøgeren.
• ECOG Performance Status (PS) 0 eller 1 (bilag 8)

• Følgende laboratorieværdier opnået < 28 dage før registrering:

  • ANC >1000/ml
  • PLT >75.000/ml
  • Total bilirubin ≤ 2,0 mg/dL (Hvis totalen er forhøjet, kontroller direkte, og hvis normal patient er kvalificeret).
  • AST <2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • ALT <2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • Estimeret kreatininclearance CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft Gault-ligning).
• Frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af forsøgspersonen uden at det berører fremtidig lægebehandling.

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening og før den første dosis af cyclophosphamid og fludarabin ved brug af en meget følsom serumgraviditetstest (β humant choriongonadotropin [β-hCG]).

  • Når en kvinde er i den fødedygtige alder, kræves følgende:

    • Forsøgspersonen skal acceptere at praktisere en yderst effektiv præventionsmetode (fejlprocent på <1 % om året, når den bruges konsekvent og korrekt) og acceptere at forblive på en yderst effektiv præventionsmetode fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​formularen med informeret samtykke (ICF) indtil 1 år efter modtagelse af en cilta-cel infusion. Eksempler på meget effektive præventionsmidler omfatter:

    • brugeruafhængige metoder: 1) implanterbar progestogen-kun hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning; 2) intrauterin anordning; intrauterint hormonfrigørende system; 3) vasektomiseret partner.
    • brugerafhængige metoder: 1) kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning: oral eller intravaginal eller transdermal; 2) hormonprævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral eller injicerbar).

  • Ud over den meget effektive præventionsmetode, en mand:

    • Hvem der er seksuelt aktiv med en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en barrierepræventionsmetode (f.eks. kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille) fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF indtil 1 år efter modtagelse af en cilta- cel infusion.
    • Hvem er seksuelt aktiv med en kvinde, der er gravid, skal bruge kondom. Kvinder og mænd skal acceptere ikke at donere henholdsvis æg (æg, oocytter) eller sæd under undersøgelsen og i 1 år efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Bemærk: Hormonel prævention kan være modtagelig for interaktion med undersøgelsesbehandlingen, hvilket kan reducere effektiviteten af ​​præventionsmetoden.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere SMM-styret terapi.
• Symptomatisk myelomatose eller andre tegn på CRAB-kriterier, herunder tilstedeværelse af myelomdefinerende hændelser (MDE). Enhver tidligere behandling for aktivt myelom bør også udelukkes. Bisfosfonater er ikke udelukket.
• Anden samtidig kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller anden supplerende terapi, der anses for at være forsøgsvis. Forudgående behandling med bisfosfonat er tilladt. Forudgående strålebehandling til et solitært plasmacytom er tilladt, men det skulle være mindst 1 år før optagelse i forsøget. Tidligere kliniske forsøg eller terapi for ulmende MM eller MGUS er ikke tilladt i henhold til eksklusionskriterier beskrevet ovenfor.
• Alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom vil sandsynligvis forstyrre deltagelse i denne kliniske undersøgelse.
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år efter indskrivning, med undtagelse af fuldstændig resektion af basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden, en in-situ malignitet eller lavrisiko prostatacancer efter kurativ behandling.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, inflammatoriske lidelser, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Planlægger at blive far til et barn, mens han er tilmeldt denne undersøgelse eller inden for 1 år efter modtagelse af den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Gravid eller ammende eller planlægger at blive gravid, mens du er optaget i denne undersøgelse eller inden for 1 år efter modtagelse af den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

• Kendt seropositiv for eller aktiv viral infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) eller SARS-CoV-2 (COVID-19).

  • Deltagere, der er seropositive på grund af hepatitis B-virusvaccine, er kvalificerede.
  • Deltagere, der er positive for SARS-COV-2-antistof, HIV1- og 2-antistof, hepatitis B-kerneantistof eller hepatitis B-overfladeantigen, skal have et negativt resultat af polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket.
  • Deltagere, der er positive for HIV1- eller 2-infektioner, med upåviselig viral belastning og på stabile antiretrovirale midler, vil ikke blive udelukket.
  • Deltagere med tidligere HCV-infektion, som nu er forsvundet, vil ikke blive udelukket.
• Kontraindikationer eller livstruende allergier, overfølsomhed eller intolerance over for et hvilket som helst forsøgslægemiddel eller dets hjælpestoffer (se Investigator's Brochure og passende indlægssedler).

• Tidligere eller samtidig eksponering for et af følgende:

  1. Teclistamab, Belantamab eller enhver anti-BCMA-terapi
  2. Undersøgelsesvaccine inden for 4 uger efter studiebehandling
  3. Levende, svækket vaccine inden for 4 uger efter undersøgelsesbehandling.
  4. Monoklonal antistofbehandling inden for 21 dage med undtagelse af dem, der ikke er relateret til MM-terapi, såsom rituximab eller andre monoklonale antistoffer mod RA for eksempel.
  5. Cytotoksisk behandling inden for 14 dage efter undersøgelsesterapi
  6. PI-behandling inden for 14 dage efter studieterapi
  7. IMiD-middelbehandling inden for 14 dage efter studieterapi
  8. Strålebehandling inden for 14 dage eller fokal stråling inden for 7 dage efter studieterapi.
• En maksimal kumulativ dosis af kortikosteroider på ≥140 mg prednison eller tilsvarende inden for 14-dages periode før den første dosis af cilta-cel (inkluderer ikke førbehandlingsmedicin).
• Kendt aktiv CNS-involvering eller udviser kliniske tegn på meningeal involvering af myelomatose. Hvis der er mistanke om en af ​​disse, er negativ helhjerne-MRI og lumbal cytologi påkrævet.

• Myelodysplastisk syndrom eller aktive maligniteter (dvs. fremskridt eller kræver behandlingsændring inden for de sidste 24 måneder). De eneste tilladte undtagelser er:

  1. Ikke-muskelinvasiv blærekræft behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for at være fuldstændig helbredt.
  2. Hudkræft (ikke-melanom eller melanom) behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for at være fuldstændig helbredt.
  3. Ikke-invasiv livmoderhalskræft behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for at være fuldstændig helbredt.

  4. Lokaliseret prostatacancer (N0M0):

     • Med en Gleason-score på <6, behandlet inden for de sidste 24 måneder, eller ubehandlet og under overvågning.
     • Med en Gleason-score på 3 eller 4, der er blevet behandlet > 6 måneder før undersøgelsesscreening og anses for at have en meget lav risiko for forekomst, eller
  5. Anamnese med lokaliseret prostatacancer og modtagelse af androgen-deprivationsterapi og anses for at have en meget lav risiko for tilbagefald.
  6. Brystkræft: Tilstrækkeligt behandlet lobulært karcinom in situ eller duktalt karcinom in situ, eller historie med lokaliseret brystkræft og modtagelse af antihormonale midler og anses for at have en meget lav risiko for tilbagefald.
  7. Anden malignitet, der anses for helbredt med minimal risiko for gentagelse efter investigatorens vurdering.
• Slagtilfælde eller anfald inden for 6 måneder før underskrivelse af ICF.

• Tilstedeværelse af følgende hjertesygdomme:

  1. New York Heart Association stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt
  2. Myokardieinfarkt eller koronar bypassgraft ≤6 måneder
  3. Anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope, menes ikke at være vasovagal eller på grund af dehydrering
  4. Anamnese med svær ikke-iskæmisk kardiomyopati
• Større operation inden for 2 uger før påbegyndelse af administration af undersøgelsesbehandlingen, eller vil ikke være helt restitueret efter operationen, eller har planlagt en større operation i det tidsrum, hvor deltageren forventes at blive behandlet i undersøgelsen eller inden for 2 uger efter administration af sidste dosis af studiebehandling.

• Samtidig medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurer eller -resultater, eller som efter investigatorens opfattelse ville udgøre en fare for at deltage i denne undersøgelse, såsom:

  1. Ukontrolleret diabetes.
  2. Akut diffus infiltrativ lungesygdom.
  3. Bevis på aktiv systemisk virus-, svampe- eller bakterieinfektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling.
  4. Anamnese med inflammatoriske lidelser med undtagelse af vitiligo, type I diabetes og tidligere autoimmun thyroiditis, der i øjeblikket er euthyroid baseret på kliniske symptomer og laboratorietests. Deltagere med mild reumatoid arthritis vil ikke blive udelukket.
  5. Invaliderende psykiatriske tilstande (f.eks. alkohol- eller stofmisbrug), svær demens eller ændret mental status.
  6. Ethvert andet problem, der ville forringe deltagerens evne til at modtage eller tolerere den planlagte behandling på undersøgelsesstedet, at forstå informeret samtykke eller enhver tilstand, hvor deltagelse efter investigator ikke ville være i den bedste interesse for deltager (f.eks. kompromittere trivslen), eller som kunne forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger.
  7. Historie om manglende overholdelse af anbefalede medicinske behandlinger.