CAR-PRISM (Precision Intervention Smoldering Myelom)

Inklusionskriterier:

• Ålder > 18 år.

• Högrisk-SMM med ≤40 % plasmaceller i benmärgen och med högriskkriterier definierade som att ha 1 av följande 2 kriterier:

  1. Högrisk enligt "20-2-20"-kriterier definierade som närvaron av två av följande:

     • Serum M-protein ≥ 2 gm/dL
     • Förhållande mellan involverad till oinvolverad fri lätt kedja (FLC) ≥ 20
     • Benmärg PC% ≥ 20% till <40%.

     • ELLER totalpoäng på 9 med följande poängsystem:

       • FLC-förhållande

         • >10-25 = 2
         • >25-40 = 3
         • > 40 = 5

       • Serum M-protein (g/dL)

         • >1,5-3 = 3
         • >3 = 4

       • BMPC %

         • >15-20 = 2
         • >20-30 = 3
         • >30-40 = 5
         • >40 = 6
       • FISH-avvikelse (t(4,14), t(14,16), 1q gain eller del13q = 2

  2. Förekomst av ≥10 % BMPC och minst ett av följande:

     • Utvecklingsmönster:

       • eMP (≥10 % ökning av serum M-protein) under en 6 månaders period ELLER;
       • Utvecklande förändring i hemoglobin (eHb) ≥ 0,5 g/dl minskning under en 12 månaders period ELLER;
       • Progressiv Involverad lätt kedja ökning >10 % under en 6-månadersperiod tillsammans med en lätt kedja > 8
     • Onormal PC-immunofenotyp (≥95% av BMPCs är klonala) och minskning av ≥1 oinvolverad immunoglobulinisotyp. (Endast IgG; IgA och IgM kommer att beaktas) Högriskcytogenetik definieras som närvaro av t(4;14), t(14;16), t(14;20), 17p deletion, TP53 mutation, 1q21 gain

• Inga bevis för CRAB-kriterier* eller nya kriterier för aktiv MM (SLIM-CRAB) som inkluderar följande:

  • Ökade kalciumnivåer: Korrigerad serumkalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) över den övre normalgränsen eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL);
  • Njurinsufficiens (som kan hänföras till myelom);
  • Anemi (Hgb 2g/dL under den nedre normalgränsen eller <10g/dL);
  • Benskador (lytiska lesioner eller generaliserad osteoporos med kompressionsfrakturer)

  • Inga bevis för följande nya kriterier för aktiv MM inklusive följande:

    • Benmärgsplasmaceller >60 %
    • Serum involverat/oinvolverat FLC-förhållande ≥100

    • MRT med mer än en fokal lesion

      • Deltagare med CRAB-kriterier som kan hänföras till andra tillstånd än sjukdomen som studeras kan vara berättigade efter diskussion med sponsorutredaren.
• ECOG Performance Status (PS) 0 eller 1 (Bilaga 8)

• Följande laboratorievärden erhållna < 28 dagar före registrering:

  • ANC >1000/ml
  • PLT >75 000/ml
  • Totalt bilirubin ≤ 2,0 mg/dL (Om totalen är förhöjd kontrollera direkt och om normal patient är berättigad.)
  • AST <2,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
  • ALT <2,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
  • Uppskattad kreatininclearance CrCl ≥60 mL/min (Cockcroft Gault-ekvationen).
• Frivilligt skriftligt informerat samtycke före utförandet av någon studierelaterad procedur som inte ingår i normal medicinsk vård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av försökspersonen när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening och före den första dosen av cyklofosfamid och fludarabin med ett mycket känsligt serumgraviditetstest (β humant koriongonadotropin [β-hCG]).

  • När en kvinna är i fertil ålder krävs följande:

    • Försökspersonen måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (felfrekvens på <1 % per år när den används konsekvent och korrekt) och samtycka till att fortsätta använda en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF) tills 1 år efter att ha fått en cilta-cel-infusion. Exempel på mycket effektiva preventivmedel inkluderar:

    • användaroberoende metoder: 1) implanterbar hormonpreventivmedel med endast gestagen associerad med hämning av ägglossning; 2) intrauterin anordning; intrauterint hormonfrisättande system; 3) vasektomerad partner.
    • användarberoende metoder: 1) kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning: oral eller intravaginal eller transdermal; 2) hormonpreventivmedel som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning (oralt eller injicerbart).

  • Förutom den mycket effektiva preventivmetoden, en man:

    • Den som är sexuellt aktiv med en kvinna i fertil ålder måste gå med på att använda en barriärmetod för preventivmedel (t.ex. kondom med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium) från tidpunkten för undertecknandet av ICF till 1 år efter att ha fått en cilta- cel infusion.
    • Den som är sexuellt aktiv med en kvinna som är gravid måste använda kondom. Kvinnor och män måste gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) respektive spermier under studien och under 1 år efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Obs: Hormonell preventivmetod kan vara känslig för interaktion med studiebehandlingen, vilket kan minska effekten av preventivmetoden.

Exklusions kriterier:

• Tidigare SMM-styrd terapi.
• Symtomatiskt multipelt myelom eller andra tecken på CRAB-kriterier, inklusive förekomst av myelomdefinierande händelser (MDE). All tidigare behandling för aktivt myelom bör också uteslutas. Bisfosfonater är inte uteslutna.
• Annan samtidig kemoterapi, immunterapi, strålbehandling eller annan underordnad terapi som anses vara undersökning. Tidigare behandling med bisfosfonat är tillåten. Föregående strålbehandling av ett solitärt plasmacytom är tillåtet men måste vara minst 1 år innan inskrivningen i försöket. Tidigare kliniska prövningar eller terapi för pyrande MM eller MGUS är inte tillåtna enligt ovan beskrivna uteslutningskriterier.
• Allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom kommer sannolikt att störa deltagandet i denna kliniska studie.
• Diagnostiserats eller behandlats för annan malignitet inom 2 år efter inskrivningen, med undantag för fullständig resektion av basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, en in-situ malignitet eller lågriskprostatacancer efter kurativ behandling.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, inflammatoriska störningar, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Planerar att skaffa ett barn när han är inskriven i denna studie eller inom 1 år efter att ha fått den sista dosen av studieläkemedlet.
• Gravid eller ammar eller planerar att bli gravid när du är inskriven i denna studie eller inom 1 år efter att ha fått den sista dosen av studieläkemedlet.

• Känd seropositiv för eller aktiv virusinfektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) eller SARS-CoV-2 (COVID-19).

  • Deltagare som är seropositiva på grund av hepatit B-virusvaccin är berättigade.
  • Deltagare som är positiva för SARS-COV-2 antikropp, HIV1 och 2 antikropp, hepatit B kärnantikropp eller hepatit B ytantigen måste ha ett negativt resultat av polymeraskedjereaktion (PCR) före inskrivning. De som är PCR-positiva kommer att exkluderas.
  • Deltagare som är positiva för HIV1- eller 2-infektioner, med odetekterbar virusmängd och på stabila antiretrovirala läkemedel kommer inte att uteslutas.
  • Deltagare med tidigare HCV-infektion som nu har försvunnit kommer inte att uteslutas.
• Kontraindikationer eller livshotande allergier, överkänslighet eller intolerans mot något studieläkemedel eller dess hjälpämnen (se utredarens broschyr och lämpliga bipacksedlar).

• Tidigare eller samtidig exponering för något av följande:

  1. Teclistamab, Belantamab eller någon anti-BCMA-terapi
  2. Utredningsvaccin inom 4 veckor efter studiebehandling
  3. Levande, försvagat vaccin inom 4 veckor efter studiebehandling.
  4. Monoklonal antikroppsbehandling inom 21 dagar förutom de som inte är relaterade till MM-terapi såsom rituximab eller andra monoklonala antikroppar mot RA till exempel.
  5. Cytotoxisk behandling inom 14 dagar efter studieterapi
  6. PI-behandling inom 14 dagar efter studieterapi
  7. IMiD-medelsbehandling inom 14 dagar efter studieterapi
  8. Strålbehandling inom 14 dagar eller fokal strålning inom 7 dagar efter studieterapi.
• En maximal kumulativ dos av kortikosteroider på ≥140 mg prednison eller motsvarande inom 14-dagarsperioden före den första dosen av cilta-cel (inkluderar inte förbehandlingsmediciner).
• Känd aktiv CNS-inblandning eller uppvisar kliniska tecken på meningeal involvering av multipelt myelom. Om någon av dem misstänks krävs negativ helhjärna-MRT och lumbalcytologi.

• Myelodysplastiskt syndrom eller aktiva maligniteter (d.v.s. fortskrider eller kräver behandlingsändring under de senaste 24 månaderna). De enda tillåtna undantagen är:

  1. Icke-muskelinvasiv blåscancer behandlad under de senaste 24 månaderna som anses vara fullständigt botad.
  2. Hudcancer (icke-melanom eller melanom) behandlad inom de senaste 24 månaderna som anses vara fullständigt botad.
  3. Icke-invasiv livmoderhalscancer behandlad inom de senaste 24 månaderna som anses vara fullständigt botad.

  4. Lokaliserad prostatacancer (N0M0):

     • Med en Gleason-poäng på <6, behandlad inom de senaste 24 månaderna, eller obehandlad och under övervakning.
     • Med ett Gleason-poäng på 3 eller 4 som har behandlats > 6 månader före studiescreening och som anses ha en mycket låg risk att inträffa, eller
  5. Historik av lokaliserad prostatacancer och mottagande av androgendeprivationsterapi och anses ha en mycket låg risk för återfall.
  6. Bröstcancer: Adekvat behandlat lobulärt karcinom in situ eller duktalt karcinom in situ, eller historia av lokaliserad bröstcancer och mottagande av antihormonella medel och anses ha en mycket låg risk för återfall.
  7. Annan malignitet som anses botad med minimal risk för återfall enligt utredarens bedömning.
• Stroke eller anfall inom 6 månader före signering av ICF.

• Förekomst av följande hjärttillstånd:

  1. New York Heart Association stadium III eller IV kongestiv hjärtsvikt
  2. Myokardinfarkt eller kranskärlsbypass ≤6 månader
  3. Historik med kliniskt signifikant ventrikulär arytmi eller oförklarlig synkope, som inte tros vara vasovagal till sin natur eller på grund av uttorkning
  4. Historik av svår icke-ischemisk kardiomyopati
• En större operation inom 2 veckor före påbörjad administrering av studiebehandlingen, eller kommer inte att ha återhämtat sig helt från operationen, eller har en större operation planerad under den tid som deltagaren förväntas behandlas i studien eller inom 2 veckor efter administrering av sista dosen av studiebehandlingen.

• Samtidigt medicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller sjukdom som sannolikt kommer att störa studieprocedurer eller resultat, eller som enligt utredarens åsikt skulle utgöra en fara för att delta i denna studie, såsom:

  1. Okontrollerad diabetes.
  2. Akut diffus infiltrativ lungsjukdom.
  3. Bevis på aktiv systemisk virus-, svamp- eller bakterieinfektion som kräver systemisk antimikrobiell terapi.
  4. Historik med inflammatoriska sjukdomar med undantag av vitiligo, typ I-diabetes och tidigare autoimmun tyreoidit som för närvarande är eutyroid baserat på kliniska symtom och laboratorietester. Deltagare med mild reumatoid artrit kommer inte att uteslutas.
  5. Invalidiserande psykiatriska tillstånd (t.ex. alkohol- eller drogmissbruk), svår demens eller förändrad mental status.
  6. Varje annan fråga som skulle försämra deltagarens förmåga att ta emot eller tolerera den planerade behandlingen på undersökningsplatsen, att förstå informerat samtycke eller något tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, deltagande inte skulle vara i bästa intresse för deltagare (t.ex. äventyra välbefinnandet) eller som kan förhindra, begränsa eller förvirra de protokollspecificerade bedömningarna.
  7. Historik av bristande efterlevnad av rekommenderade medicinska behandlingar.