CAR- PRISM (Mieloma latente de intervención de precisión)

Criterios de inclusión:

• Edad > 18 años.

• SMM de alto riesgo con ≤40 % de células plasmáticas en la médula ósea y con criterios de alto riesgo definidos por tener 1 de los siguientes 2 criterios:

  1. Alto riesgo según los criterios "20-2-20" definidos como la presencia de cualquiera de los dos siguientes:

     • Proteína M sérica ≥ 2 g/dL
     • Proporción de cadenas ligeras libres (FLC) involucradas a no involucradas ≥ 20
     • PC% de médula ósea ≥ 20% a <40%.

     • O puntuación total de 9 utilizando el siguiente sistema de puntuación:

       • Relación de FLC

         • >10-25 = 2
         • >25-40 = 3
         • > 40 = 5

       • Proteína M sérica (g/dL)

         • >1.5-3 = 3
         • >3 = 4

       • BMPC%

         • >15-20 = 2
         • >20-30 = 3
         • >30-40 = 5
         • >40 = 6
       • Anomalía FISH (t(4,14), t(14,16), ganancia 1q o del13q = 2

  2. Presencia de ≥10% BMPC y al menos uno de los siguientes:

     • Patrón evolutivo:

       • eMP (≥10 % de aumento en la proteína M sérica) durante un período de 6 meses O;
       • Cambio evolutivo en la hemoglobina (eHb) ≥ 0,5 g/dl de disminución durante un período de 12 meses O;
       • Incremento progresivo de cadenas ligeras involucradas >10 % durante un período de 6 meses junto con una ración de cadenas ligeras > 8
     • Inmunofenotipo de PC anormal (≥95% de las BMPC son clonales) y reducción de ≥1 isotipo de inmunoglobulina no afectado. (Solo se considerarán IgG; IgA e IgM) Citogenética de alto riesgo definida como presencia de t(4;14), t(14;16), t(14;20), deleción 17p, mutación TP53, ganancia 1q21

• No hay evidencia de criterios CRAB* o nuevos criterios de MM activo (SLIM-CRAB) que incluyen lo siguiente:

  • Aumento de los niveles de calcio: calcio sérico corregido >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) por encima del límite superior normal o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL);
  • Insuficiencia renal (atribuible a mieloma);
  • Anemia (Hgb 2g/dL por debajo del límite inferior de lo normal o <10g/dL);
  • Lesiones óseas (lesiones líticas u osteoporosis generalizada con fracturas por compresión)

  • No hay evidencia de los siguientes nuevos criterios para MM activo, incluidos los siguientes:

    • Células plasmáticas de médula ósea >60%
    • Proporción de CLL involucradas/no involucradas en suero ≥100

    • RM con más de una lesión focal

      • Los participantes con criterios CRAB atribuibles a condiciones distintas a la enfermedad en estudio pueden ser elegibles después de discutirlo con el investigador patrocinador.
• Estado funcional ECOG (PS) 0 o 1 (Apéndice 8)

• Los siguientes valores de laboratorio obtenidos < 28 días antes del registro:

  • RAN >1000/mL
  • PLT >75 000/mL
  • Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl (si el total es elevado, marque directo y si el paciente normal es elegible).
  • AST <2,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • ALT <2,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • Depuración de creatinina estimada CrCl ≥60 ml/min (ecuación de Cockcroft Gault).
• Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y antes de la primera dosis de ciclofosfamida y fludarabina utilizando una prueba de embarazo en suero altamente sensible (gonadotropina coriónica humana β [β-hCG]).

  • Cuando una mujer está en edad fértil, se requiere lo siguiente:

    • El sujeto debe estar de acuerdo en practicar un método anticonceptivo altamente efectivo (tasa de falla de <1% por año cuando se usa de manera consistente y correcta) y estar de acuerdo en permanecer con un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF) hasta 1 año después de recibir una infusión de cilta-cel. Los ejemplos de anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • métodos independientes del usuario: 1) anticoncepción hormonal implantable de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación; 2) dispositivo intrauterino; sistema liberador de hormonas intrauterino; 3) pareja vasectomizada.
    • métodos dependientes del usuario: 1) anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación: oral, intravaginal o transdérmica; 2) anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral o inyectable).

  • Además del método anticonceptivo altamente efectivo, un hombre:

    • Quien es sexualmente activo con una mujer en edad fértil debe aceptar usar un método anticonceptivo de barrera (p. ej., condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida) desde el momento de firmar el ICF hasta 1 año después de recibir un cilta- infusión de cel.
    • Quien sea sexualmente activo con una mujer embarazada debe usar preservativo. Las mujeres y los hombres deben aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) o esperma, respectivamente, durante el estudio y durante 1 año después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Nota: La anticoncepción hormonal puede ser susceptible de interacción con el tratamiento del estudio, lo que puede reducir la eficacia del método anticonceptivo.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa dirigida por SMM.
• Mieloma múltiple sintomático o cualquier evidencia de los criterios CRAB, incluida la presencia de eventos definitorios de mieloma (MDE). También debe excluirse cualquier tratamiento previo para el mieloma activo. No se excluyen los bisfosfonatos.
• Otra quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cualquier terapia auxiliar concurrente considerada en investigación. Se permite la terapia previa con bisfosfonatos. Se permite la radioterapia previa a un plasmocitoma solitario, pero tenía que ser al menos 1 año antes de la inscripción en el ensayo. Los ensayos clínicos previos o la terapia para MM latente o MGUS no están permitidos según los criterios de exclusión descritos anteriormente.
• Enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir con la participación en este estudio clínico.
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa del carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel, una neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, trastornos inflamatorios, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Planes de engendrar un hijo mientras esté inscrito en este estudio o dentro de 1 año después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.
• Embarazada o amamantando o planeando quedar embarazada mientras está inscrita en este estudio o dentro de 1 año después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.

• Seropositivo conocido o infección viral activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) o el SARS-CoV-2 (COVID-19).

  • Los participantes que son seropositivos debido a la vacuna contra el virus de la hepatitis B son elegibles.
  • Los participantes que sean positivos para el anticuerpo contra el SARS-COV-2, el anticuerpo contra el VIH 1 y 2, el anticuerpo central contra la hepatitis B o el antígeno de superficie contra la hepatitis B deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos.
  • No se excluirán participantes que sean positivos para infecciones por VIH1 o 2, con carga viral indetectable y con antirretrovirales estables.
  • No se excluirán los participantes con una infección previa por el VHC que ahora haya desaparecido.
• Contraindicaciones o alergias potencialmente mortales, hipersensibilidad o intolerancia a cualquier fármaco del estudio o sus excipientes (consulte el Folleto del investigador y los prospectos correspondientes).

• Exposición previa o concurrente a cualquiera de los siguientes:

  1. Teclistamab, Belantamab o cualquier terapia anti-BCMA
  2. Vacuna en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la terapia del estudio
  3. Vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas posteriores a la terapia del estudio.
  4. Terapia con anticuerpos monoclonales dentro de los 21 días, excepto para aquellos no relacionados con la terapia de MM, como rituximab u otros anticuerpos monoclonales para la AR, por ejemplo.
  5. Terapia citotóxica dentro de los 14 días posteriores a la terapia del estudio
  6. Terapia IP dentro de los 14 días de la terapia del estudio
  7. Terapia con el agente IMiD dentro de los 14 días posteriores a la terapia del estudio
  8. Radioterapia dentro de los 14 días o radiación focal dentro de los 7 días de la terapia del estudio.
• Una dosis acumulada máxima de corticosteroides de ≥140 mg de prednisona o equivalente dentro de un período de 14 días antes de la primera dosis de cilta-cel (no incluye medicamentos previos al tratamiento).
• Compromiso activo conocido del SNC o muestra signos clínicos de compromiso meníngeo de mieloma múltiple. Si se sospecha cualquiera de los dos, se requieren MRI de cerebro total y citología lumbar negativas.

• Síndrome mielodisplásico o neoplasias malignas activas (es decir, que progresan o requieren un cambio de tratamiento en los últimos 24 meses). Las únicas excepciones permitidas son:

  1. Cáncer de vejiga no músculo invasivo tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado.
  2. Cáncer de piel (no melanoma o melanoma) tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado.
  3. Cáncer de cuello uterino no invasivo tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado.

  4. Cáncer de próstata localizado (N0M0):

     • Con un puntaje de Gleason <6, tratados en los últimos 24 meses, o sin tratamiento y bajo vigilancia.
     • Con una puntuación de Gleason de 3 o 4 que ha sido tratado > 6 meses antes de la selección del estudio y se considera que tiene un riesgo muy bajo de ocurrencia, o
  5. Antecedentes de cáncer de próstata localizado y en tratamiento de privación de andrógenos y considerados de muy bajo riesgo de recurrencia.
  6. Cáncer de mama: Carcinoma lobulillar in situ o carcinoma ductal in situ tratado adecuadamente, o antecedentes de cáncer de mama localizado y que recibe agentes antihormonales y se considera que tiene un riesgo muy bajo de recurrencia.
  7. Otra neoplasia maligna que se considera curada con riesgo mínimo de recurrencia a juicio del investigador.
• Accidente cerebrovascular o convulsión en los 6 meses anteriores a la firma de la ICF.

• Presencia de las siguientes condiciones cardíacas:

  1. Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association
  2. Infarto de miocardio o injerto de derivación de arteria coronaria ≤6 meses
  3. Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable, que no se cree que sea de naturaleza vasovagal o debido a deshidratación
  4. Antecedentes de miocardiopatía no isquémica grave
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas al inicio de la administración del tratamiento del estudio, o no se habrá recuperado completamente de la cirugía, o tiene una cirugía mayor planificada durante el tiempo que se espera que el participante sea tratado en el estudio o dentro de las 2 semanas posteriores a la administración del última dosis del tratamiento del estudio.

• Condición o enfermedad médica o psiquiátrica concurrente que probablemente interfiera con los procedimientos o resultados del estudio, o que, en opinión del investigador, constituya un peligro para participar en este estudio, como:

  1. Diabetes no controlada.
  2. Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda.
  3. Evidencia de infección viral, fúngica o bacteriana sistémica activa, que requiere terapia antimicrobiana sistémica.
  4. Antecedentes de trastornos inflamatorios con la excepción de vitíligo, diabetes tipo I y tiroiditis autoinmune previa que actualmente es eutiroidea según los síntomas clínicos y las pruebas de laboratorio. No se excluirán los participantes con artritis reumatoide leve.
  5. Afecciones psiquiátricas incapacitantes (p. ej., abuso de alcohol o drogas), demencia grave o estado mental alterado.
  6. Cualquier otro problema que perjudique la capacidad del participante para recibir o tolerar el tratamiento planificado en el sitio de investigación, para comprender el consentimiento informado o cualquier condición por la cual, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para el interés del paciente. participante (p. ej., comprometer el bienestar) o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
  7. Antecedentes de incumplimiento de los tratamientos médicos recomendados.