CAR-PRISM (прецизионное вмешательство при тлеющей миеломе)

Критерии включения:

• Возраст > 18 лет.

• SMM высокого риска с ≤40% плазматических клеток в костном мозге и с критериями высокого риска, определяемыми как наличие 1 из следующих 2 критериев:

  1. Высокий риск по критериям «20-2-20», определяемый как наличие любых двух из следующих признаков:

     • Сывороточный М-белок ≥ 2 г/дл
     • Соотношение вовлеченных и невовлеченных свободных легких цепей (FLC) ≥ 20
     • Костный мозг PC% ≥ 20% до <40%.

     • ИЛИ общий балл 9, используя следующую систему подсчета очков:

       • Коэффициент FLC

         • >10-25 = 2
         • >25-40 = 3
         • > 40 = 5

       • Сывороточный М-белок (г/дл)

         • >1,5-3 = 3
         • >3 = 4

       • БМПК%

         • >15-20 = 2
         • >20-30 = 3
         • >30-40 = 5
         • >40 = 6
       • Аномалия FISH (t(4,14), t(14,16), усиление 1q или del13q = 2

  2. Наличие ≥10% BMPC и по крайней мере один из следующих признаков:

     • Развивающийся узор:

       • eMP (увеличение М-белка сыворотки на ≥10%) в течение 6 месяцев ИЛИ;
       • Развивающееся изменение гемоглобина (eHb) ≥ 0,5 г/дл за период 12 месяцев ИЛИ;
       • Прогрессирующее увеличение вовлеченных легких цепей >10% за 6-месячный период наряду с рационом легких цепей >8
     • Аномальный иммунофенотип ПК (≥95% BMPC являются клональными) и снижение ≥1 невовлеченного изотипа иммуноглобулина. (Будут рассмотрены только IgG; IgA и IgM) Цитогенетика высокого риска определяется как наличие t(4;14), t(14;16), t(14;20), делеции 17p, мутации TP53, усиления 1q21

• Нет данных о критериях CRAB* или новых критериях активной ММ (SLIM-CRAB), включая следующее:

  • Повышенный уровень кальция: скорректированный уровень кальция в сыворотке >0,25 ммоль/л (>1 мг/дл) выше верхней границы нормы или >2,75 ммоль/л (>11 мг/дл);
  • почечная недостаточность (связанная с миеломой);
  • Анемия (Hgb на 2 г/дл ниже нижней границы нормы или <10 г/дл);
  • Поражения костей (литические поражения или генерализованный остеопороз с компрессионными переломами)

  • Нет доказательств следующих новых критериев активной ММ, включая следующее:

    • Плазматические клетки костного мозга >60%
    • Соотношение вовлеченных/не вовлеченных СЛЦ в сыворотке ≥100

    • МРТ с более чем одним очаговым поражением

      • Участники с критериями CRAB, которые связаны с состояниями, отличными от исследуемого заболевания, могут быть допущены к участию после обсуждения со Спонсором-исследователем.
• Статус производительности ECOG (PS) 0 или 1 (Приложение 8)

• Следующие лабораторные данные получены менее чем за 28 дней до регистрации:

  • АНК >1000/мл
  • PLT >75 000/мл
  • Общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл (Если общий билирубин повышен, проверьте прямо и подходит ли нормальный пациент).
  • АСТ <2,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
  • АЛТ <2,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
  • Расчетный клиренс креатинина CrCl ≥60 мл/мин (уравнение Кокрофта-Голта).
• Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычного медицинского обслуживания, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и до введения первой дозы циклофосфамида и флударабина с использованием высокочувствительного сывороточного теста на беременность (β-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ]).

  • Если женщина имеет детородный потенциал, необходимо следующее:

    • Субъект должен согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции (частота отказов <1% в год при постоянном и правильном использовании) и согласиться продолжать использовать высокоэффективный метод контрацепции с момента подписания формы информированного согласия (ICF). до 1 года после инфузии цилта-цела. Примеры высокоэффективных контрацептивов включают:

    • независимые от пользователя методы: 1) имплантируемая гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции; 2) внутриматочная спираль; внутриматочная гормон-высвобождающая система; 3) вазэктомированный партнер.
    • пользователь-зависимые методы: 1) комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции: пероральная или интравагинальная или трансдермальная; 2) гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с торможением овуляции (пероральная или инъекционная).

  • Помимо высокоэффективного метода контрацепции, мужчина:

    • Кто ведет половую жизнь с женщиной детородного возраста, должен согласиться на использование барьерного метода контрацепции (например, презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием) с момента подписания МКФ до 1 года после получения цилта- настой цел.
    • Те, кто ведет половую жизнь с беременной женщиной, должны использовать презерватив. Женщины и мужчины должны согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) или сперму соответственно во время исследования и в течение 1 года после последней дозы исследуемого препарата.

Примечание. Гормональная контрацепция может взаимодействовать с исследуемым препаратом, что может снизить эффективность метода контрацепции.

Критерий исключения:

• Предшествующая направленная СММ терапия.
• Симптоматическая множественная миелома или любые признаки критериев CRAB, включая наличие событий, определяющих миелому (MDE). Любая предшествующая терапия активной миеломы также должна быть исключена. Не исключены бисфосфонаты.
• Другая сопутствующая химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия или любая вспомогательная терапия, считающаяся исследуемой. Допускается предварительная терапия бисфосфонатами. Предварительная лучевая терапия солитарной плазмоцитомы разрешена, но должна быть проведена не менее чем за 1 год до включения в исследование. Предыдущие клинические испытания или терапия вялотекущей ММ или MGUS не допускаются в соответствии с критериями исключения, описанными выше.
• Серьезное медицинское или психическое заболевание, которое может помешать участию в этом клиническом исследовании.
• Диагноз или лечение по поводу другого злокачественного новообразования в течение 2 лет после регистрации, за исключением полной резекции базальноклеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, злокачественного новообразования in situ или рака предстательной железы низкого риска после лечебной терапии.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, воспалительные заболевания, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Планирует стать отцом во время участия в этом исследовании или в течение 1 года после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Беременные или кормящие грудью или планирующие забеременеть во время участия в этом исследовании или в течение 1 года после получения последней дозы исследуемого препарата.

• Известный серопозитив или активная вирусная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС) или SARS-CoV-2 (COVID-19).

  • Участники, серопозитивные из-за вакцины против вируса гепатита В, имеют право на участие.
  • Участники с положительным результатом на антитела к SARS-COV-2, антитела к ВИЧ-1 и 2, основные антитела к гепатиту В или поверхностный антиген гепатита В должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) до регистрации. Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены.
  • Участники с положительным результатом на ВИЧ-инфекцию 1 или 2, с неопределяемой вирусной нагрузкой и получающие стабильные антиретровирусные препараты, не будут исключены.
  • Участники с прошлой инфекцией ВГС, которые в настоящее время излечились, не будут исключены.
• Противопоказания или опасные для жизни аллергии, гиперчувствительность или непереносимость любого исследуемого препарата или его вспомогательных веществ (см. Брошюру исследователя и соответствующие листки-вкладыши).

• Предшествующее или одновременное воздействие любого из следующего:

  1. Теклистамаб, белантамаб или любая другая терапия против BCMA
  2. Исследуемая вакцина в течение 4 недель после начала исследуемой терапии
  3. Живая аттенуированная вакцина в течение 4 недель после начала исследуемой терапии.
  4. Терапия моноклональными антителами в течение 21 дня, за исключением тех, которые не связаны с терапией ММ, например, ритуксимабом или другими моноклональными антителами при РА.
  5. Цитотоксическая терапия в течение 14 дней после исследуемой терапии
  6. Терапия ИП в течение 14 дней после начала исследуемой терапии
  7. Терапия агентом IMiD в течение 14 дней после исследуемой терапии
  8. Лучевая терапия в течение 14 дней или фокальное облучение в течение 7 дней после исследуемой терапии.
• Максимальная кумулятивная доза кортикостероидов ≥140 мг преднизолона или эквивалента в течение 14 дней до первой дозы цилта-цела (не включает препараты для предварительного лечения).
• Известное активное поражение ЦНС или клинические признаки поражения мозговых оболочек при множественной миеломе. При подозрении на любой из них требуется отрицательный результат МРТ всего головного мозга и люмбальной цитологии.

• Миелодиспластический синдром или активное злокачественное новообразование (т. е. прогрессирующее или требующее изменения лечения за последние 24 месяца). Единственными допустимыми исключениями являются:

  1. Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, пролеченный в течение последних 24 месяцев, который считается полностью излеченным.
  2. Рак кожи (немеланомный или меланомный), пролеченный в течение последних 24 месяцев и считающийся полностью излеченным.
  3. Неинвазивный рак шейки матки, пролеченный в течение последних 24 месяцев, считается полностью излеченным.

  4. Локализованный рак предстательной железы (N0M0):

     • С оценкой по шкале Глисона <6, лечение в течение последних 24 месяцев или отсутствие лечения и наблюдение.
     • С оценкой по шкале Глисона 3 или 4, которые лечились > 6 месяцев до скрининга в рамках исследования и считаются имеющими очень низкий риск возникновения, или
  5. Локализованный рак предстательной железы в анамнезе, прием андрогенной депривационной терапии, риск рецидива очень низкий.
  6. Рак молочной железы: Адекватно леченная лобулярная карцинома in situ или протоковая карцинома in situ, или локализованный рак молочной железы в анамнезе и прием антигормональных препаратов, считается, что риск рецидива очень низкий.
  7. Другое злокачественное новообразование, которое считается вылеченным с минимальным риском рецидива, по мнению исследователя.
• Инсульт или судороги в течение 6 месяцев до подписания МКФ.

• Наличие следующих сердечных заболеваний:

  1. Застойная сердечная недостаточность стадии III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  2. Инфаркт миокарда или коронарное шунтирование ≤6 месяцев
  3. В анамнезе клинически значимая желудочковая аритмия или необъяснимые обмороки, которые не считаются вазовагальными по своей природе или вызванными обезвоживанием.
  4. История тяжелой неишемической кардиомиопатии
• Серьезная операция в течение 2 недель до начала введения исследуемого препарата, или пациент не полностью восстановится после операции, или запланирована серьезная операция в течение того времени, когда участник, как ожидается, будет проходить лечение в рамках исследования, или в течение 2 недель после введения последняя доза исследуемого препарата.

• Сопутствующее медицинское или психиатрическое состояние или заболевание, которое может помешать процедурам или результатам исследования или которое, по мнению исследователя, может представлять опасность для участия в этом исследовании, например:

  1. Неконтролируемый диабет.
  2. Острое диффузное инфильтративное заболевание легких.
  3. Доказательства активной системной вирусной, грибковой или бактериальной инфекции, требующей системной противомикробной терапии.
  4. Воспалительные заболевания в анамнезе, за исключением витилиго, диабета I типа и предшествующего аутоиммунного тиреоидита, который в настоящее время находится в эутиреоидном состоянии на основании клинических симптомов и лабораторных исследований. Участники с легким ревматоидным артритом не будут исключены.
  5. Инвалидизирующие психические состояния (например, злоупотребление алкоголем или наркотиками), тяжелая деменция или измененное психическое состояние.
  6. Любой другой вопрос, который может повлиять на способность участника получать или переносить запланированное лечение в исследовательском центре, понимать информированное согласие или любое условие, участие в котором, по мнению исследователя, не отвечает интересам исследователя. участника (например, поставить под угрозу благополучие) или которые могут предотвратить, ограничить или запутать оценки, указанные в протоколе.
  7. История несоблюдения рекомендуемых медицинских процедур.