CAR- PRISM (PRecisie-interventie smeulend myeloom)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd > 18 jaar.

• SMM met een hoog risico met ≤40% plasmacellen in het beenmerg en met criteria voor hoog risico gedefinieerd als 1 van de volgende 2 criteria:

  1. Hoog risico volgens "20-2-20"-criteria gedefinieerd als de aanwezigheid van twee van de volgende:

     • Serum M-eiwit ≥ 2 g/dL
     • Verhouding tussen betrokken en niet-betrokken vrije lichte keten (FLC) ≥ 20
     • Beenmerg PC% ≥ 20% tot <40%.

     • OF totale score van 9 met behulp van het volgende scoresysteem:

       • FLC-verhouding

         • >10-25 = 2
         • >25-40 = 3
         • > 40 = 5

       • Serum M-proteïne (g/dL)

         • >1,5-3 = 3
         • >3 = 4

       • BMPC%

         • >15-20 = 2
         • >20-30 = 3
         • >30-40 = 5
         • >40 = 6
       • FISH-afwijking (t(4,14), t(14,16), 1q winst of del13q = 2

  2. Aanwezigheid van ≥10% BMPC en ten minste een van de volgende:

     • Evoluerend patroon:

       • eMP (≥10% toename in serum M-proteïne) over een periode van 6 maanden OF;
       • Verandering in hemoglobine (eHb) ≥ 0,5 g/dl afname over een periode van 12 maanden OF;
       • Progressieve toename van betrokken lichte keten >10% over een periode van 6 maanden samen met een lichte keten-rantsoen >8
     • Abnormaal pc-immunofenotype (≥95% van BMPC's is klonaal) en vermindering van ≥1 niet-betrokken immunoglobuline-isotype. (Alleen IgG; IgA en IgM komen in aanmerking) Cytogenetica met hoog risico gedefinieerd als aanwezigheid van t(4;14), t(14;16), t(14;20), 17p deletie, TP53 mutatie, 1q21 gain

• Geen bewijs van CRAB-criteria* of nieuwe criteria van actieve MM (SLIM-CRAB) waaronder het volgende:

  • Verhoogde calciumspiegels: gecorrigeerd serumcalcium >0,25 mmol/L (>1mg/dL) boven de bovengrens van normaal of >2,75 mmol/L (>11mg/dL);
  • Nierinsufficiëntie (toe te schrijven aan myeloom);
  • Bloedarmoede (Hgb 2g/dL onder de ondergrens van normaal of <10g/dL);
  • Botlaesies (lytische laesies of gegeneraliseerde osteoporose met compressiefracturen)

  • Geen bewijs van de volgende nieuwe criteria voor actieve MM, waaronder de volgende:

    • Beenmergplasmacellen >60%
    • Serum betrokken/niet-betrokken FLC-ratio ≥100

    • MRI met meer dan één focale laesie

      • Deelnemers met CRAB-criteria die kunnen worden toegeschreven aan andere aandoeningen dan de onderzochte ziekte, kunnen in aanmerking komen na overleg met de sponsoronderzoeker.
• ECOG-prestatiestatus (PS) 0 of 1 (bijlage 8)

• De volgende laboratoriumwaarden verkregen < 28 dagen voorafgaand aan registratie:

  • ANC >1000/ml
  • PLT >75.000/ml
  • Totaal bilirubine ≤ 2,0 mg/dL (Als het totaal verhoogd is, direct controleren en of een normale patiënt in aanmerking komt.)
  • AST <2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • ALAT <2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • Geschatte creatinineklaring CrCl ≥60 ml/min (vergelijking van Cockcroft Gault).
• Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de proefpersoon kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening en voorafgaand aan de eerste dosis cyclofosfamide en fludarabine met behulp van een zeer gevoelige serumzwangerschapstest (β-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]).

  • Wanneer een vrouw in de vruchtbare leeftijd is, is het volgende vereist:

    • De proefpersoon moet ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode toe te passen (faalpercentage van <1% per jaar bij consistent en correct gebruik) en ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te blijven gebruiken vanaf het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) tot 1 jaar na ontvangst van een cilta-cel-infuus. Voorbeelden van zeer effectieve anticonceptiva zijn:

    • gebruikersonafhankelijke methoden: 1) implanteerbare hormoonanticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie; 2) spiraaltje; intra-uterien hormoonafgiftesysteem; 3) gesteriliseerde partner.
    • gebruikersafhankelijke methoden: 1) gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met ovulatieremming: oraal of intravaginaal of transdermaal; 2) hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal of injecteerbaar).

  • Naast de zeer effectieve anticonceptiemethode kan een man:

    • Die seksueel actief is met een vrouw die zwanger kan worden, moet ermee instemmen een barrièremethode van anticonceptie te gebruiken (bijv. condoom met zaaddodend schuim/gel/folie/crème/zetpil) vanaf het moment van ondertekening van de ICF tot 1 jaar na ontvangst van een cel infusie.
    • Wie seksueel actief is met een vrouw die zwanger is, moet een condoom gebruiken. Vrouwen en mannen moeten ermee instemmen respectievelijk geen eicellen (eicellen, oöcyten) of sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 1 jaar na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Opmerking: Hormonale anticonceptie kan vatbaar zijn voor interactie met de onderzoeksbehandeling, wat de werkzaamheid van de anticonceptiemethode kan verminderen.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande SMM-gerichte therapie.
• Symptomatisch multipel myeloom of enig bewijs van CRAB-criteria, waaronder de aanwezigheid van myeloom-definiërende gebeurtenissen (MDE). Elke eerdere behandeling voor actief myeloom moet ook worden uitgesloten. Bisfosfonaten zijn niet uitgesloten.
• Andere gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of een aanvullende therapie die als onderzoek wordt beschouwd. Voorafgaande therapie met bisfosfonaat is toegestaan. Voorafgaande radiotherapie voor een solitair plasmacytoom is toegestaan, maar moest ten minste 1 jaar voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek plaatsvinden. Voorafgaande klinische proeven of therapie voor smeulende MM of MGUS zijn niet toegestaan ​​volgens de hierboven beschreven uitsluitingscriteria.
• Ernstige medische of psychiatrische ziekte die deelname aan dit klinisch onderzoek waarschijnlijk zal belemmeren.
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar na inschrijving, met uitzondering van volledige resectie van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, een in-situ maligniteit of laag-risico prostaatkanker na curatieve therapie.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ontstekingsstoornissen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Plannen om een ​​kind te verwekken tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 1 jaar na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Zwanger of borstvoeding gevend of van plan zwanger te worden tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 1 jaar na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Bekende seropositieve of actieve virale infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) of SARS-CoV-2 (COVID-19).

  • Deelnemers die seropositief zijn vanwege het hepatitis B-virusvaccin komen in aanmerking.
  • Deelnemers die positief zijn voor SARS-COV-2-antilichaam, HIV1- en 2-antilichaam, hepatitis B-kernantilichaam of hepatitis B-oppervlakteantigeen moeten vóór inschrijving een negatief resultaat van de polymerasekettingreactie (PCR) hebben. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
  • Deelnemers die positief zijn voor HIV1- of HIV-2-infecties, met een ondetecteerbare viral load en op stabiele antiretrovirale middelen, worden niet uitgesloten.
  • Deelnemers met een eerdere HCV-infectie die nu is verdwenen, worden niet uitgesloten.
• Contra-indicaties of levensbedreigende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor een onderzoeksgeneesmiddel of zijn hulpstoffen (raadpleeg de Investigator's Brochure en de toepasselijke bijsluiters).

• Eerdere of gelijktijdige blootstelling aan een van de volgende:

  1. Teclistamab, Belantamab of een andere anti-BCMA-therapie
  2. Onderzoeksvaccin binnen 4 weken na studietherapie
  3. Levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken na studietherapie.
  4. Behandeling met monoklonale antilichamen binnen 21 dagen, behalve voor degenen die geen verband houden met MM-therapie, zoals bijvoorbeeld rituximab of andere monoklonale antilichamen voor RA.
  5. Cytotoxische therapie binnen 14 dagen na studietherapie
  6. PI-therapie binnen 14 dagen na studietherapie
  7. IMiD-agenttherapie binnen 14 dagen na studietherapie
  8. Radiotherapie binnen 14 dagen of focale bestraling binnen 7 dagen studietherapie.
• Een maximale cumulatieve dosis corticosteroïden van ≥140 mg prednison of equivalent binnen een periode van 14 dagen vóór de eerste dosis cilta-cel (exclusief voorbehandelingsmedicatie).
• Bekende actieve CZS-betrokkenheid of vertoont klinische tekenen van meningeale betrokkenheid van multipel myeloom. Als een van beide wordt vermoed, zijn een negatieve MRI van de hersenen en lumbale cytologie vereist.

• Myelodysplastisch syndroom of actieve maligniteiten (d.w.z. voortschrijdend of verandering van behandeling noodzakelijk in de afgelopen 24 maanden). De enige toegestane uitzonderingen zijn:

  1. Niet-spierinvasieve blaaskanker die in de afgelopen 24 maanden is behandeld en die als volledig genezen wordt beschouwd.
  2. Huidkanker (niet-melanoom of melanoom) die in de afgelopen 24 maanden is behandeld en die als volledig genezen wordt beschouwd.
  3. Niet-invasieve baarmoederhalskanker die in de afgelopen 24 maanden is behandeld en die als volledig genezen wordt beschouwd.

  4. Gelokaliseerde prostaatkanker (N0M0):

     • Met een Gleason-score van <6, behandeld in de afgelopen 24 maanden, of onbehandeld en onder toezicht.
     • Met een Gleason-score van 3 of 4 die > 6 maanden voorafgaand aan de onderzoeksscreening is behandeld en wordt beschouwd als een zeer laag risico op optreden, of
  5. Geschiedenis van gelokaliseerde prostaatkanker en het ontvangen van androgeendeprivatietherapie en met een zeer laag risico op herhaling.
  6. Borstkanker: Adequaat behandeld lobulair carcinoom in situ of ductaal carcinoom in situ, of voorgeschiedenis van gelokaliseerde borstkanker en het ontvangen van antihormonale middelen en met een zeer laag risico op recidief.
  7. Andere maligniteit die naar het oordeel van de onderzoeker als genezen wordt beschouwd met een minimaal risico op herhaling.
• Beroerte of toevallen binnen 6 maanden voorafgaand aan de ondertekening van ICF.

• Aanwezigheid van de volgende hartaandoeningen:

  1. New York Heart Association stadium III of IV congestief hartfalen
  2. Myocardinfarct of coronaire bypasstransplantaat ≤6 maanden
  3. Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of onverklaarbare syncope, waarvan niet wordt aangenomen dat het vasovagaal van aard is of het gevolg is van uitdroging
  4. Geschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie
• Grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of nog niet volledig hersteld is van de operatie, of een grote operatie gepland heeft gedurende de tijd dat de deelnemer naar verwachting zal worden behandeld in de studie of binnen 2 weken na toediening van de laatste dosis studiebehandeling.

• Gelijktijdige medische of psychiatrische aandoening of ziekte die waarschijnlijk de onderzoeksprocedures of -resultaten verstoort, of die naar de mening van de onderzoeker een risico zou vormen voor deelname aan dit onderzoek, zoals:

  1. Ongecontroleerde suikerziekte.
  2. Acute diffuse infiltratieve longziekte.
  3. Bewijs van actieve systemische virale, schimmel- of bacteriële infectie waarvoor systemische antimicrobiële therapie vereist is.
  4. Geschiedenis van inflammatoire aandoeningen, met uitzondering van vitiligo, diabetes type I en eerdere auto-immuunthyreoïditis die momenteel euthyroïde is op basis van klinische symptomen en laboratoriumtests. Deelnemers met milde reumatoïde artritis worden niet uitgesloten.
  5. Psychiatrische aandoeningen (bijvoorbeeld alcohol- of drugsmisbruik), ernstige dementie of veranderde mentale toestand.
  6. Elke andere kwestie die het vermogen van de deelnemer zou belemmeren om de geplande behandeling op de onderzoekslocatie te ontvangen of te verdragen, om geïnformeerde toestemming te begrijpen of om het even welke aandoening waarvoor, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in het beste belang van de onderzoeker zou zijn deelnemer (bijv. het welzijn in gevaar brengen) of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen voorkomen, beperken of verwarren.
  7. Geschiedenis van niet-naleving van aanbevolen medische behandelingen.