CAR- PRISM (přesná intervence doutnající myelom)

Kritéria pro zařazení:

• Věk > 18 let.

• Vysoce rizikový SMM s ≤ 40 % plazmatických buněk v kostní dřeni a s vysoce rizikovými kritérii definovanými jako 1 z následujících 2 kritérií:

  1. Vysoké riziko podle kritérií „20-2-20“ definovaných jako přítomnost jakýchkoli dvou z následujících:

     • Sérový M-protein ≥ 2 gm/dl
     • Poměr zapojený k nezúčastněnému volnému lehkému řetězci (FLC) ≥ 20
     • PC % kostní dřeně ≥ 20 % až < 40 %.

     • NEBO celkové skóre 9 pomocí následujícího bodovacího systému:

       • Poměr FLC

         • >10-25 = 2
         • >25-40 = 3
         • > 40 = 5

       • Sérový M-protein (g/dl)

         • >1,5-3 = 3
         • >3 = 4

       • BMPC %

         • >15-20 = 2
         • >20-30 = 3
         • >30-40 = 5
         • >40 = 6
       • Abnormalita FISH (t(4,14), t(14,16), zisk 1q nebo del13q = 2

  2. Přítomnost ≥10 % BMPC a alespoň jeden z následujících:

     • Vyvíjející se vzor:

       • eMP (>10% zvýšení sérového M-proteinu) po dobu 6 měsíců NEBO;
       • Vyvíjející se změna hemoglobinu (eHb) ≥ 0,5 g/dl pokles během 12měsíčního období NEBO;
       • Progresivní zvýšení podílu lehkého řetězce > 10 % za období 6 měsíců spolu s poměrem lehkého řetězce > 8
     • Abnormální imunofenotyp PC (≥95 % BMPC je klonálních) a snížení ≥1 nezúčastněného izotypu imunoglobulinu. (budou brány v úvahu pouze IgG; IgA a IgM) Vysoce riziková cytogenetika definovaná jako přítomnost t(4;14), t(14;16), t(14;20), delece 17p, mutace TP53, zisk 1q21

• Žádné důkazy o kritériích CRAB* nebo nových kritériích aktivního MM (SLIM-CRAB), která zahrnují následující:

  • Zvýšené hladiny vápníku: Korigovaný vápník v séru >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) nad horní hranicí normálu nebo >2,75 mmol/L (>11 mg/dl);
  • Renální insuficience (přisouzená myelomu);
  • Anémie (Hgb 2g/dl pod spodní hranicí normálu nebo <10g/dl);
  • Kostní léze (lytické léze nebo generalizovaná osteoporóza s kompresními zlomeninami)

  • Žádné důkazy o následujících nových kritériích pro aktivní MM včetně následujících:

    • Plazmatické buňky kostní dřeně > 60 %
    • Poměr FLC zapojeného/nezúčastněného séra ≥100

    • MRI s více než jednou fokální lézí

      • Účastníci s kritérii CRAB, která lze přičíst jiným stavům než studovanému onemocnění, mohou být způsobilí po diskusi se sponzorem zkoušejícím.
• Stav výkonu ECOG (PS) 0 nebo 1 (příloha 8)

• Následující laboratorní hodnoty získané < 28 dní před registrací:

  • ANC >1000/ml
  • PLT >75 000/ml
  • Celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (Pokud je celkový bilirubin zvýšený, zkontrolujte přímo a pokud je vhodný normální pacient.)
  • AST <2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • ALT <2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • Odhadovaná clearance kreatininu CrCl ≥60 ml/min (rovnice Cockcroft Gault).
• Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být subjektem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test při screeningu a před první dávkou cyklofosfamidu a fludarabinu za použití vysoce citlivého těhotenského testu v séru (β lidský choriový gonadotropin [β-hCG]).

  • Když je žena ve fertilním věku, je vyžadováno následující:

    • Subjekt musí souhlasit s tím, že bude praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce (míra selhání < 1 % ročně, pokud je užívána důsledně a správně) a souhlasit s tím, že bude nadále používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF). do 1 roku po podání infuze cilta-cel. Příklady vysoce účinných antikoncepčních prostředků zahrnují:

    • metody nezávislé na uživateli: 1) implantabilní hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace; 2) nitroděložní tělísko; intrauterinní systém uvolňující hormony; 3) vasektomii partnera.
    • metody závislé na uživateli: 1) kombinovaná (obsahující estrogen a progestogen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: orální nebo intravaginální nebo transdermální; 2) hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální nebo injekční).

  • Kromě vysoce účinné metody antikoncepce muž:

    • Kdo je sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním bariérové ​​metody antikoncepce (např. kondom se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem) od okamžiku podepsání ICF až do 1 roku po podání cilta- cel infuze.
    • Kdo je sexuálně aktivní s těhotnou ženou, musí používat kondom. Ženy a muži se musí dohodnout, že během studie a 1 rok po poslední dávce studijní léčby nebudou darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) nebo spermie.

Poznámka: Hormonální antikoncepce může být citlivá na interakci se studovanou léčbou, což může snížit účinnost antikoncepční metody.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí terapie zaměřená na SMM.
• Symptomatický mnohočetný myelom nebo jakýkoli důkaz kritérií CRAB, včetně přítomnosti událostí definujících myelom (MDE). Rovněž by měla být vyloučena jakákoli předchozí léčba aktivního myelomu. Bisfosfonáty nejsou vyloučeny.
• Jiná souběžná chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo jakákoli pomocná terapie považovaná za výzkumnou. Předchozí léčba bisfosfonáty je povolena. Předchozí radiační terapie solitárního plazmocytomu je povolena, ale musela být provedena alespoň 1 rok před zařazením do studie. Předchozí klinické studie nebo terapie doutnajícího MM nebo MGUS nejsou povoleny podle výše uvedených vylučovacích kritérií.
• Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění pravděpodobně naruší účast v této klinické studii.
• Diagnostikováno nebo léčeno pro jinou malignitu do 2 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ malignity nebo nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, zánětlivé poruchy, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
• Plánuje zplodit dítě během zařazení do této studie nebo do 1 roku po podání poslední dávky studovaného léku.
• Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět během zařazení do této studie nebo do 1 roku po podání poslední dávky studovaného léku.

• Známá séropozitivní nebo aktivní virová infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) nebo SARS-CoV-2 (COVID-19).

  • Způsobilí jsou účastníci, kteří jsou séropozitivní kvůli vakcíně proti viru hepatitidy B.
  • Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky SARS-COV-2, HIV1 a 2, jádrové protilátky proti hepatitidě B nebo povrchový antigen hepatitidy B, musí mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni.
  • Účastníci, kteří jsou pozitivní na HIV1 nebo 2 infekce, s nedetekovatelnou virovou náloží a na stabilních antiretrovirálních léčivech, nebudou vyloučeni.
  • Účastníci s minulou infekcí HCV, kteří nyní vyléčili, nebudou vyloučeni.
• Kontraindikace nebo život ohrožující alergie, přecitlivělost nebo intolerance na jakýkoli studovaný lék nebo jeho pomocnou látku (viz brožuru pro zkoušejícího a příslušné příbalové informace).

• Předchozí nebo souběžná expozice některé z následujících situací:

  1. Teclistamab, Belantamab nebo jakákoli léčba anti-BCMA
  2. Zkoumaná vakcína do 4 týdnů studijní terapie
  3. Živá, atenuovaná vakcína do 4 týdnů studijní terapie.
  4. Léčba monoklonálními protilátkami do 21 dnů s výjimkou těch, které nesouvisejí s léčbou MM, jako je například rituximab nebo jiné monoklonální protilátky pro RA.
  5. Cytotoxická terapie do 14 dnů od studijní terapie
  6. PI terapie do 14 dnů od studijní terapie
  7. Léčba přípravkem IMiD do 14 dnů od studijní terapie
  8. Radioterapie do 14 dnů nebo fokální ozařování do 7 dnů studijní terapie.
• Maximální kumulativní dávka kortikosteroidů ≥140 mg prednisonu nebo ekvivalentu během 14 dnů před první dávkou cilta-celu (nezahrnuje léky před léčbou).
• Známé aktivní postižení CNS nebo vykazuje klinické známky meningeálního postižení mnohočetného myelomu. Pokud je podezření na některou z nich, je vyžadována negativní MRI celého mozku a bederní cytologie.

• Myelodysplastický syndrom nebo aktivní malignity (tj. progredující nebo vyžadující změnu léčby v posledních 24 měsících). Jediné povolené výjimky jsou:

  1. Svalový neinvazivní karcinom močového měchýře léčený během posledních 24 měsíců, který je považován za zcela vyléčený.
  2. Rakovina kůže (nemelanomová nebo melanomová) léčená během posledních 24 měsíců, která se považuje za zcela vyléčenou.
  3. Neinvazivní karcinom děložního čípku léčený během posledních 24 měsíců, který je považován za zcela vyléčený.

  4. Lokalizovaný karcinom prostaty (N0M0):

     • S Gleasonovým skóre <6, léčeni během posledních 24 měsíců nebo neléčení a pod dohledem.
     • s Gleasonovým skóre 3 nebo 4, která byla léčena > 6 měsíců před screeningem studie a má velmi nízké riziko výskytu, nebo
  5. Anamnéza lokalizovaného karcinomu prostaty a užívání androgenní deprivační terapie, u nichž se předpokládá velmi nízké riziko recidivy.
  6. Karcinom prsu: Adekvátně léčený lobulární karcinom in situ nebo duktální karcinom in situ, nebo anamnéza lokalizovaného karcinomu prsu a užívání antihormonálních látek, u nichž se předpokládá velmi nízké riziko recidivy.
  7. Jiná malignita, která je podle úsudku zkoušejícího považována za vyléčená s minimálním rizikem recidivy.
• Cévní mozková příhoda nebo záchvat během 6 měsíců před podpisem ICF.

• Přítomnost následujících srdečních onemocnění:

  1. Městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association
  2. Infarkt myokardu nebo bypass koronární tepny ≤ 6 měsíců
  3. Anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelné synkopy, které nejsou považovány za vazovagální nebo v důsledku dehydratace
  4. Těžká neischemická kardiomyopatie v anamnéze
• Velký chirurgický zákrok během 2 týdnů před zahájením podávání studijní léčby, nebo se z chirurgického zákroku úplně nezotaví, nebo má naplánovaný velký chirurgický zákrok během doby, kdy se očekává, že bude účastník ve studii léčen, nebo do 2 týdnů po podání léku poslední dávka studijní léčby.

• Souběžný zdravotní nebo psychiatrický stav nebo onemocnění, které pravděpodobně naruší postupy nebo výsledky studie nebo které by podle názoru zkoušejícího představovaly riziko pro účast v této studii, jako například:

  1. Nekontrolovaný diabetes.
  2. Akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění.
  3. Důkaz aktivní systémové virové, plísňové nebo bakteriální infekce vyžadující systémovou antimikrobiální léčbu.
  4. Zánětlivá onemocnění v anamnéze s výjimkou vitiliga, diabetu I. typu a předchozí autoimunitní tyreoiditidy, která je v současnosti na základě klinických příznaků a laboratorních testů eutyreózní. Účastníci s mírnou revmatoidní artritidou nebudou vyloučeni.
  5. Deaktivace psychiatrických stavů (např. zneužívání alkoholu nebo drog), těžká demence nebo změněný duševní stav.
  6. Jakýkoli jiný problém, který by narušil schopnost účastníka přijímat nebo tolerovat plánovanou léčbu na místě výzkumu, porozumět informovanému souhlasu nebo jakékoli situaci, pro kterou by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu účastníka (např. ohrozit pohodu) nebo by to mohlo zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení.
  7. Anamnéza nedodržování doporučených léčebných postupů.