CAR-PRISM (PRecision Intervention Smoldering Myeloma)

Critère d'intégration:

• Âge > 18 ans.

• MMS à haut risque avec ≤ 40 % de plasmocytes dans la moelle osseuse et avec des critères de haut risque définis comme ayant 1 des 2 critères suivants :

  1. Risque élevé selon les critères « 20-2-20 » définis comme la présence de deux des éléments suivants :

     • Protéine M sérique ≥ 2 g/dL
     • Rapport chaîne légère libre (FLC) impliquée/non impliquée≥ 20
     • Moelle osseuse PC% ≥ 20% à <40%.

     • OU score total de 9 en utilisant le système de notation suivant :

       • Rapport FLC

         • >10-25 = 2
         • >25-40 = 3
         • > 40 = 5

       • Protéine M sérique (g/dL)

         • >1.5-3 = 3
         • >3 = 4

       • BMPC %

         • >15-20 = 2
         • >20-30 = 3
         • >30-40 = 5
         • >40 = 6
       • Anomalie FISH (t(4,14), t(14,16), gain 1q ou del13q = 2

  2. Présence de ≥ 10 % de BMPC et d'au moins un des éléments suivants :

     • Motif évolutif :

       • eMP (augmentation ≥ 10 % de la protéine M sérique) sur une période de 6 mois OU ;
       • Modification évolutive de l'hémoglobine (eHb) ≥ 0,5 g/dl de diminution sur une période de 12 mois OU ;
       • Augmentation progressive des chaînes légères impliquées> 10% sur une période de 6 mois avec une ration de chaînes légères> 8
     • Immunophénotype PC anormal (≥ 95 % des BMPC sont clonaux) et réduction de ≥ 1 isotype d'immunoglobuline non impliqué. (Seules les IgG ; IgA et IgM seront prises en compte) Cytogénétique à haut risque définie comme la présence de t(4 ;14), t(14 ;16), t(14 ;20), délétion 17p, mutation TP53, gain 1q21

• Aucune preuve de critères CRAB * ou de nouveaux critères de MM actif (SLIM-CRAB) comprenant les éléments suivants :

  • Augmentation des taux de calcium : Calcium sérique corrigé > 0,25 mmol/L (>1 mg/dL) au-dessus de la limite supérieure de la normale ou >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) ;
  • Insuffisance rénale (attribuable au myélome);
  • Anémie (Hgb 2g/dL en dessous de la limite inférieure de la normale ou <10g/dL);
  • Lésions osseuses (lésions lytiques ou ostéoporose généralisée avec fractures par compression)

  • Aucune preuve des nouveaux critères suivants pour le MM actif, y compris les suivants :

    • Cellules plasmatiques de la moelle osseuse> 60%
    • Rapport FLC sérique impliqué/non impliqué ≥100

    • IRM avec plus d'une lésion focale

      • Les participants dont les critères CRAB sont attribuables à des conditions autres que la maladie à l'étude peuvent être éligibles après discussion avec l'investigateur sponsor.
• Statut de performance ECOG (PS) 0 ou 1 (Annexe 8)

• Les valeurs de laboratoire suivantes obtenues < 28 jours avant l'enregistrement :

  • NAN >1000/mL
  • PLA > 75 000/mL
  • Bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dL (si le total est élevé, vérifier directement et si le patient normal est éligible.)
  • AST <2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • ALT <2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • Clairance estimée de la créatinine CrCl ≥ 60 mL/min (équation de Cockcroft Gault).
• Consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage et avant la première dose de cyclophosphamide et de fludarabine en utilisant un test de grossesse sérique très sensible (β gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG]).

  • Lorsqu'une femme est en âge de procréer, il faut :

    • Le sujet doit accepter de pratiquer une méthode de contraception très efficace (taux d'échec <1 % par an lorsqu'il est utilisé de manière cohérente et correcte) et accepter de continuer à utiliser une méthode de contraception très efficace à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à 1 an après avoir reçu une infusion de cilta-cel. Voici des exemples de contraceptifs très efficaces :

    • méthodes indépendantes de l'utilisateur : 1) contraception hormonale progestative seule implantable associée à une inhibition de l'ovulation ; 2) dispositif intra-utérin ; système de libération d'hormones intra-utérines; 3) partenaire vasectomisé.
    • méthodes utilisateur-dépendantes : 1) contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation : orale ou intravaginale ou transdermique ; 2) la contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale ou injectable).

  • En plus de la méthode de contraception très efficace, un homme:

    • Qui est sexuellement active avec une femme en âge de procréer doit accepter d'utiliser une méthode barrière de contraception (par exemple, préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide) à partir du moment de la signature de l'ICF jusqu'à 1 an après avoir reçu un cilta- infusion cellulaire.
    • Qui est sexuellement actif avec une femme enceinte doit utiliser un préservatif. Les femmes et les hommes doivent accepter de ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) ou de sperme, respectivement, pendant l'étude et pendant 1 an après la dernière dose du traitement à l'étude.

Remarque : La contraception hormonale peut être susceptible d'interagir avec le traitement à l'étude, ce qui peut réduire l'efficacité de la méthode contraceptive.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur dirigé par SMM.
• Myélome multiple symptomatique ou toute preuve de critères CRAB, y compris la présence d'événements définissant le myélome (MDE). Tout traitement antérieur pour le myélome actif doit également être exclu. Les bisphosphonates ne sont pas exclus.
• Autre chimiothérapie concomitante, immunothérapie, radiothérapie ou toute thérapie auxiliaire considérée comme expérimentale. Un traitement antérieur par bisphosphonate est autorisé. La radiothérapie antérieure d'un plasmocytome solitaire est autorisée, mais doit avoir eu lieu au moins 1 an avant l'inscription à l'essai. Les essais cliniques antérieurs ou la thérapie pour le MM ou le MGUS qui couve ne sont pas autorisés selon les critères d'exclusion décrits ci-dessus.
• Maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique.
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans suivant l'inscription, à l'exception de la résection complète d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'une tumeur maligne in situ ou d'un cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, des troubles inflammatoires, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Prévoit de concevoir un enfant pendant son inscription à cette étude ou dans l'année suivant la réception de la dernière dose du médicament à l'étude.
• - Enceinte ou allaitante ou prévoyant de devenir enceinte pendant son inscription à cette étude ou dans l'année suivant la réception de la dernière dose du médicament à l'étude.

• Séropositif connu ou infection virale active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) ou le SRAS-CoV-2 (COVID-19).

  • Les participants qui sont séropositifs à cause du vaccin contre le virus de l'hépatite B sont éligibles.
  • Les participants qui sont positifs pour l'anticorps SARS-COV-2, les anticorps VIH1 et 2, l'anticorps central de l'hépatite B ou l'antigène de surface de l'hépatite B doivent avoir un résultat négatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant l'inscription. Ceux qui sont PCR positifs seront exclus.
  • Les participants positifs pour les infections au VIH1 ou 2, avec une charge virale indétectable et sous antirétroviraux stables, ne seront pas exclus.
  • Les participants ayant déjà été infectés par le VHC et qui ont maintenant disparu ne seront pas exclus.
• Contre-indications ou allergies potentiellement mortelles, hypersensibilité ou intolérance à tout médicament à l'étude ou à ses excipients (se reporter à la brochure de l'investigateur et aux notices d'emballage appropriées).

• Exposition antérieure ou simultanée à l'un des éléments suivants :

  1. Teclistamab, Belantamab ou tout traitement anti-BCMA
  2. Vaccin expérimental dans les 4 semaines suivant le traitement à l'étude
  3. Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines suivant le traitement à l'étude.
  4. Traitement par anticorps monoclonaux dans les 21 jours, à l'exception de ceux qui ne sont pas liés au traitement par le MM, tels que le rituximab ou d'autres anticorps monoclonaux pour la PR, par exemple.
  5. Traitement cytotoxique dans les 14 jours suivant le traitement à l'étude
  6. Traitement IP dans les 14 jours suivant le traitement à l'étude
  7. Traitement par agent IMiD dans les 14 jours suivant le traitement à l'étude
  8. Radiothérapie dans les 14 jours ou radiothérapie focale dans les 7 jours suivant le traitement de l'étude.
• Une dose cumulée maximale de corticostéroïdes ≥ 140 mg de prednisone ou équivalent dans les 14 jours précédant la première dose de cilta-cel (n'inclut pas les médicaments de prétraitement).
• Atteinte active connue du SNC ou présente des signes cliniques d'atteinte méningée du myélome multiple. Si l'un ou l'autre est suspecté, une IRM cérébrale totale et une cytologie lombaire négatives sont nécessaires.

• Syndrome myélodysplasique ou tumeurs malignes actives (c'est-à-dire progressant ou nécessitant un changement de traitement au cours des 24 derniers mois). Les seules exceptions autorisées sont :

  1. Cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire traité au cours des 24 derniers mois et considéré comme complètement guéri.
  2. Cancer de la peau (non mélanome ou mélanome) traité au cours des 24 derniers mois et considéré comme complètement guéri.
  3. Cancer du col de l'utérus non invasif traité au cours des 24 derniers mois et considéré comme complètement guéri.

  4. Cancer localisé de la prostate (N0M0) :

     • Avec un score de Gleason <6, traité au cours des 24 derniers mois, ou non traité et sous surveillance.
     • Avec un score de Gleason de 3 ou 4 qui a été traité > 6 mois avant le dépistage de l'étude et considéré comme ayant un très faible risque de survenue, ou
  5. Antécédents de cancer localisé de la prostate et recevant un traitement anti-androgène et considéré comme ayant un très faible risque de récidive.
  6. Cancer du sein : carcinome lobulaire in situ ou carcinome canalaire in situ correctement traité, ou antécédent de cancer du sein localisé et recevant des anti-hormonaux et considéré comme ayant un très faible risque de récidive.
  7. Autre tumeur maligne considérée comme guérie avec un risque minimal de récidive selon le jugement de l'investigateur.
• AVC ou convulsion dans les 6 mois précédant la signature de l'ICF.

• Présence des affections cardiaques suivantes :

  1. Insuffisance cardiaque congestive de stade III ou IV de la New York Heart Association
  2. Infarctus du myocarde ou pontage aortocoronarien ≤6 mois
  3. Antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou de syncope inexpliquée, non supposée être de nature vasovagale ou due à une déshydratation
  4. Antécédents de cardiomyopathie sévère non ischémique
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant le début de l'administration du traitement à l'étude, ou n'aura pas complètement récupéré de la chirurgie, ou a une chirurgie majeure prévue pendant la période où le participant devrait être traité dans l'étude ou dans les 2 semaines après l'administration du dernière dose du traitement à l'étude.

• Affection médicale ou psychiatrique concomitante ou maladie susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, constituerait un danger pour la participation à cette étude, telle que :

  1. Diabète non contrôlé.
  2. Maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë.
  3. Preuve d'une infection virale, fongique ou bactérienne systémique active, nécessitant un traitement antimicrobien systémique.
  4. Antécédents de troubles inflammatoires à l'exception du vitiligo, du diabète de type I et d'une thyroïdite auto-immune antérieure qui est actuellement euthyroïdienne sur la base des symptômes cliniques et des tests de laboratoire. Les participants atteints de polyarthrite rhumatoïde légère ne seront pas exclus.
  5. Troubles psychiatriques invalidants (par exemple, abus d'alcool ou de drogues), démence grave ou état mental altéré.
  6. Tout autre problème qui nuirait à la capacité du participant de recevoir ou de tolérer le traitement prévu sur le site d'investigation, de comprendre le consentement éclairé ou toute condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du participant (par exemple, compromettre le bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées dans le protocole.
  7. Antécédents de non-observance des traitements médicaux recommandés.