CAR- PRISM (PRecision Intervention Smoldering Myeloma)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek > 18 lat.

• SMM wysokiego ryzyka z ≤40% komórek plazmatycznych w szpiku kostnym i z kryteriami wysokiego ryzyka zdefiniowanymi jako posiadanie 1 z następujących 2 kryteriów:

  1. Wysokie ryzyko według kryteriów „20-2-20” zdefiniowanych jako obecność dowolnych dwóch z poniższych:

     • Białko M w surowicy ≥ 2 g/dl
     • Stosunek zaangażowanych do niezwiązanych wolnych łańcuchów lekkich (FLC) ≥ 20
     • Szpik kostny PC% ≥ 20% do <40%.

     • LUB całkowity wynik 9 przy użyciu następującego systemu punktacji:

       • Współczynnik FLC

         • >10-25 = 2
         • >25-40 = 3
         • > 40 = 5

       • Białko M w surowicy (g/dl)

         • >1,5-3 = 3
         • >3 = 4

       • BMPC%

         • >15-20 = 2
         • >20-30 = 3
         • >30-40 = 5
         • >40 = 6
       • Nieprawidłowość FISH (t(4,14), t(14,16), wzmocnienie 1q lub del13q = 2

  2. Obecność ≥10% BMPC i co najmniej jedno z poniższych:

     • Rozwijający się wzór:

       • eMP (≥10% wzrost stężenia białka M w surowicy) w okresie 6 miesięcy LUB;
       • Zmieniająca się zmiana stężenia hemoglobiny (eHb) spadek o ≥ 0,5 g/dl w okresie 12 miesięcy LUB;
       • Progresywny wzrost zaangażowanych łańcuchów lekkich >10% w okresie 6 miesięcy wraz z racją łańcuchów lekkich > 8
     • Nieprawidłowy immunofenotyp PC (≥95% BMPC to klony) i redukcja ≥1 niezaangażowanego izotypu immunoglobuliny. (Tylko IgG; IgA i IgM będą brane pod uwagę) Cytogenetyka wysokiego ryzyka zdefiniowana jako obecność t(4;14), t(14;16), t(14;20), delecja 17p, mutacja TP53, wzmocnienie 1q21

• Brak dowodów na istnienie kryteriów CRAB* lub nowych kryteriów aktywnego MM (SLIM-CRAB), które obejmują:

  • Zwiększone stężenie wapnia: skorygowane stężenie wapnia w surowicy >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy lub >2,75 mmol/l (>11 mg/dl);
  • Niewydolność nerek (przypisana szpiczakowi);
  • niedokrwistość (Hgb 2 g/dl poniżej dolnej granicy normy lub <10 g/dl);
  • Zmiany kostne (zmiany lityczne lub uogólniona osteoporoza ze złamaniami kompresyjnymi)

  • Brak dowodów na istnienie następujących nowych kryteriów aktywnego MM, w tym:

    • Komórki plazmatyczne szpiku kostnego >60%
    • Zaangażowany/niezaangażowany stosunek FLC w surowicy ≥100

    • MRI z więcej niż jedną zmianą ogniskową

      • Uczestnicy z kryteriami CRAB, które można przypisać stanom innym niż badana choroba, mogą kwalifikować się po omówieniu z badaczem sponsorującym.
• Stan sprawności ECOG (PS) 0 lub 1 (Załącznik 8)

• Następujące wartości laboratoryjne uzyskane < 28 dni przed rejestracją:

  • ANC >1000/ml
  • PLT >75 000/ml
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 2,0 mg/dl (Jeśli suma jest podwyższona, sprawdź bezpośrednio i czy kwalifikuje się zdrowy pacjent).
  • AspAT <2,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • AlAT <2,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • Szacunkowy klirens kreatyniny CrCl ≥60 ml/min (równanie Cockcrofta-Gaulta).
• Dobrowolna pisemna świadoma zgoda przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i przed podaniem pierwszej dawki cyklofosfamidu i fludarabiny przy użyciu bardzo czułego testu ciążowego z surowicy (β-gonadotropina kosmówkowa [β-hCG]).

  • Kiedy kobieta jest w wieku rozrodczym, wymagane są:

    • Uczestnik musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń <1% rocznie, jeśli jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo) oraz zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody (ICF) do 1 roku po otrzymaniu infuzji cilta-cel. Przykłady wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych obejmują:

    • metody niezależne od użytkownika: 1) hormonalna antykoncepcja wszczepiana zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji; 2) wkładka wewnątrzmaciczna; wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony; 3) partner po wazektomii.
    • metody zależne od użytkownika: 1) złożona (zawierająca estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji: doustna lub dopochwowa lub przezskórna; 2) antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji (doustna lub w postaci zastrzyków).

  • Oprócz wysoce skutecznej metody antykoncepcji mężczyzna:

    • Kto jest aktywny seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, musi wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (np. wlew komórkowy.
    • Kto jest aktywny seksualnie z kobietą w ciąży, musi używać prezerwatywy. Kobiety i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie odpowiednio komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) lub nasienia podczas badania i przez 1 rok po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Uwaga: antykoncepcja hormonalna może wchodzić w interakcje z badanym lekiem, co może zmniejszać skuteczność metody antykoncepcyjnej.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia ukierunkowana na SMM.
• Objawowy szpiczak mnogi lub jakikolwiek dowód spełnienia kryteriów CRAB, w tym obecność zdarzeń definiujących szpiczaka (MDE). Należy również wykluczyć wszelkie wcześniejsze leczenie czynnego szpiczaka. Bisfosfoniany nie są wykluczone.
• Inna jednoczesna chemioterapia, immunoterapia, radioterapia lub jakakolwiek terapia pomocnicza uważana za eksperymentalną. Dozwolona jest wcześniejsza terapia bisfosfonianami. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia pojedynczego plazmocytomy, ale musi to nastąpić co najmniej 1 rok przed włączeniem do badania. Wcześniejsze badania kliniczne lub terapia tlącego się MM lub MGUS nie są dozwolone zgodnie z kryteriami wykluczenia opisanymi powyżej.
• Poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która może zakłócać udział w tym badaniu klinicznym.
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat od włączenia, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, nowotworu złośliwego in situ lub raka prostaty niskiego ryzyka po terapii leczniczej.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia zapalne, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Planuje spłodzić dziecko podczas włączenia do tego badania lub w ciągu 1 roku po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w czasie włączenia do tego badania lub w ciągu 1 roku po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.

• Znane seropozytywne lub aktywne zakażenie wirusowe ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub SARS-CoV-2 (COVID-19).

  • Kwalifikują się uczestnicy, którzy są seropozytywni z powodu szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.
  • Uczestnicy, którzy mają pozytywny wynik na obecność przeciwciał SARS-COV-2, przeciwciał HIV1 i 2, przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B lub antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem. Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni.
  • Uczestnicy, którzy są nosicielami wirusa HIV1 lub 2, z niewykrywalnym wiremią i przyjmujący stabilne leki przeciwretrowirusowe, nie zostaną wykluczeni.
  • Uczestnicy z przebytą infekcją HCV, która została wyleczona, nie zostaną wykluczeni.
• Przeciwwskazania lub zagrażające życiu alergie, nadwrażliwość lub nietolerancja na jakikolwiek badany lek lub jego substancje pomocnicze (patrz Broszura Badacza i odpowiednie ulotki dołączone do opakowania).

• Wcześniejsza lub jednoczesna ekspozycja na którekolwiek z poniższych:

  1. Teclistamab, Belantamab lub jakakolwiek terapia anty-BCMA
  2. Badana szczepionka w ciągu 4 tygodni badanej terapii
  3. Żywa, atenuowana szczepionka w ciągu 4 tygodni badanej terapii.
  4. Terapia przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 21 dni, z wyjątkiem tych niezwiązanych z terapią szpiczaka mnogiego, takich jak rytuksymab lub inne przeciwciała monoklonalne, na przykład na RZS.
  5. Terapia cytotoksyczna w ciągu 14 dni od badanej terapii
  6. Terapia PI w ciągu 14 dni badanej terapii
  7. Terapia środkiem IMiD w ciągu 14 dni terapii badanej
  8. Radioterapia w ciągu 14 dni lub radioterapia ogniskowa w ciągu 7 dni od badanej terapii.
• Maksymalna skumulowana dawka kortykosteroidów ≥140 mg prednizonu lub ekwiwalentu w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki cilta-celu (nie obejmuje leków stosowanych przed leczeniem).
• Znane czynne zajęcie OUN lub objawy kliniczne zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych szpiczaka mnogiego. Jeśli istnieje podejrzenie, wymagane jest negatywne MRI całego mózgu i cytologia lędźwiowa.

• Zespół mielodysplastyczny lub aktywne nowotwory złośliwe (tj. postępujące lub wymagające zmiany leczenia w ciągu ostatnich 24 miesięcy). Jedynymi dozwolonymi wyjątkami są:

  1. Nieinwazyjny rak pęcherza moczowego leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy, który uważa się za całkowicie wyleczony.
  2. Rak skóry (nieczerniakowy lub czerniak) leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy, który uważa się za całkowicie wyleczony.
  3. Nieinwazyjny rak szyjki macicy leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy, który uważa się za całkowicie wyleczony.

  4. Zlokalizowany rak prostaty (N0M0):

     • Z wynikiem Gleasona <6, leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub nieleczony i pod obserwacją.
     • Z wynikiem 3 lub 4 w skali Gleasona, który był leczony > 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i uznano, że ryzyko wystąpienia jest bardzo niskie, lub
  5. Historia zlokalizowanego raka gruczołu krokowego i otrzymywanie terapii deprywacji androgenów i uważa się, że ryzyko nawrotu jest bardzo niskie.
  6. Rak piersi: Odpowiednio leczony rak zrazikowy in situ lub rak przewodowy in situ lub przebyty miejscowy rak piersi i otrzymujący leki antyhormonalne, u którego ryzyko nawrotu jest bardzo niskie.
  7. Inny nowotwór złośliwy, który w ocenie badacza jest uważany za wyleczony przy minimalnym ryzyku nawrotu.
• Udar lub napad padaczkowy w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICF.

• Obecność następujących chorób serca:

  1. Zastoinowa niewydolność serca III lub IV stopnia według New York Heart Association
  2. Zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe ≤6 miesięcy
  3. Klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu lub niewyjaśnione omdlenia w wywiadzie, które nie mają charakteru wazowagalnego ani nie są spowodowane odwodnieniem
  4. Historia ciężkiej kardiomiopatii innej niż niedokrwienna
• poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku lub pacjent nie będzie w pełni wyleczony po zabiegu chirurgicznym lub ma zaplanowaną poważną operację w okresie, w którym uczestnik ma być leczony w badaniu lub w ciągu 2 tygodni po podaniu badanego leku ostatnią dawkę badanego leku.

• Współistniejący stan lub choroba medyczna lub psychiatryczna, która może wpływać na procedury badania lub wyniki, lub która w opinii badacza mogłaby stanowić zagrożenie dla udziału w tym badaniu, na przykład:

  1. Niekontrolowana cukrzyca.
  2. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc.
  3. Dowody na aktywne ogólnoustrojowe zakażenie wirusowe, grzybicze lub bakteryjne, wymagające ogólnoustrojowej terapii przeciwdrobnoustrojowej.
  4. Historia chorób zapalnych z wyjątkiem bielactwa, cukrzycy typu I i wcześniejszego autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, które obecnie jest eutyreozą na podstawie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych. Uczestnicy z łagodnym reumatoidalnym zapaleniem stawów nie zostaną wykluczeni.
  5. Zaburzenia psychiczne powodujące niepełnosprawność (np. nadużywanie alkoholu lub narkotyków), ciężka demencja lub zmieniony stan psychiczny.
  6. Wszelkie inne kwestie, które mogłyby osłabić zdolność uczestnika do przyjęcia lub tolerowania planowanego leczenia w ośrodku badawczym, zrozumienia świadomej zgody lub jakiegokolwiek stanu, w przypadku którego, w opinii badacza, udział nie byłby w najlepszym interesie uczestnika uczestnika (np. zagrozić dobrostanowi) lub które mogłyby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić oceny określone w protokole.
  7. Historia nieprzestrzegania zalecanych zabiegów medycznych.