CAR- PRISM (Precision Intervention Smoldering Myeloma)

Criterio di inclusione:

• Età > 18 anni.

• SMM ad alto rischio con plasmacellule ≤40% nel midollo osseo e con criteri di alto rischio definiti come aventi 1 dei seguenti 2 criteri:

  1. Ad alto rischio per "20-2-20" Criteri definiti come presenza di due qualsiasi dei seguenti:

     • Proteina M sierica ≥ 2 gm/dL
     • Rapporto tra catene leggere libere (FLC) coinvolte e non coinvolte ≥ 20
     • PC% del midollo osseo da ≥ 20% a <40%.

     • O punteggio totale di 9 utilizzando il seguente sistema di punteggio:

       • Rapporto FLC

         • >10-25 = 2
         • >25-40 = 3
         • > 40 = 5

       • Proteina M sierica (g/dL)

         • >1,5-3 = 3
         • >3 = 4

       • BMPC%

         • >15-20 = 2
         • >20-30 = 3
         • >30-40 = 5
         • >40 = 6
       • Anomalia FISH (t(4,14), t(14,16), guadagno 1q o del13q = 2

  2. Presenza di ≥10% BMPC e almeno uno dei seguenti:

     • Modello in evoluzione:

       • eMP (aumento ≥10% della proteina M sierica) in un periodo di 6 mesi OPPURE;
       • Variazione in evoluzione dell'emoglobina (eHb) ≥ 0,5 g/dl diminuzione in un periodo di 12 mesi OPPURE;
       • Aumento progressivo delle catene leggere coinvolte > 10% in un periodo di 6 mesi insieme a un rapporto di catene leggere > 8
     • Immunofenotipo PC anormale (≥95% dei BMPC sono clonali) e riduzione di ≥1 isotipo immunoglobulinico non coinvolto. (Saranno considerate solo IgG; IgA e IgM) Citogenetica ad alto rischio definita come presenza di t(4;14), t(14;16), t(14;20), delezione 17p, mutazione TP53, guadagno 1q21

• Nessuna evidenza di criteri CRAB* o nuovi criteri di MM attivo (SLIM-CRAB) che includono quanto segue:

  • Aumento dei livelli di calcio: calcio sierico corretto >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) al di sopra del limite superiore della norma o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL);
  • Insufficienza renale (attribuibile al mieloma);
  • Anemia (Hgb 2g/dL al di sotto del limite inferiore della norma o <10g/dL);
  • Lesioni ossee (lesioni litiche o osteoporosi generalizzata con fratture da compressione)

  • Nessuna evidenza dei seguenti nuovi criteri per MM attivo, inclusi i seguenti:

    • Plasmacellule del midollo osseo >60%
    • Rapporto FLC sierico coinvolto/non coinvolto ≥100

    • RM con più di una lesione focale

      • I partecipanti con criteri CRAB attribuibili a condizioni diverse dalla malattia oggetto di studio possono essere idonei dopo la discussione con lo Sponsor Investigator.
• ECOG Performance Status (PS) 0 o 1 (Appendice 8)

• I seguenti valori di laboratorio ottenuti < 28 giorni prima della registrazione:

  • CAN >1000/ml
  • PLT >75.000/ml
  • Bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dL (se il totale è elevato, controllare direttamente e se il paziente normale è idoneo).
  • AST <2,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • ALT <2,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • Clearance stimata della creatinina CrCl ≥60 mL/min (equazione di Cockcroft Gault).
• Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo allo screening e prima della prima dose di ciclofosfamide e fludarabina utilizzando un test di gravidanza su siero altamente sensibile (β gonadotropina corionica umana [β-hCG]).

  • Quando una donna è in età fertile, è necessario quanto segue:

    • Il soggetto deve accettare di praticare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di fallimento <1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto) e accettare di continuare a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento della firma del modulo di consenso informato (ICF) fino a 1 anno dopo aver ricevuto un'infusione di cilta-cel. Esempi di contraccettivi altamente efficaci includono:

    • metodi indipendenti dall'utente: 1) contraccezione ormonale impiantabile a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione; 2) dispositivo intrauterino; sistema intrauterino di rilascio degli ormoni; 3) partner vasectomizzato.
    • metodi dipendenti dall'utente: 1) contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione: orale o intravaginale o transdermica; 2) contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale o iniettabile).

  • Oltre al metodo contraccettivo altamente efficace, un uomo:

    • Chi è sessualmente attivo con una donna in età fertile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (p. es., preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida) dal momento della firma dell'ICF fino a 1 anno dopo aver ricevuto un ciclo di infusione cellulare.
    • Chi è sessualmente attivo con una donna incinta deve usare il preservativo. Le donne e gli uomini devono accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) o sperma, rispettivamente, durante lo studio e per 1 anno dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Nota: la contraccezione ormonale può essere suscettibile di interazione con il trattamento in studio, che può ridurre l'efficacia del metodo contraccettivo.

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia diretta con SMM.
• Mieloma multiplo sintomatico o qualsiasi evidenza dei criteri CRAB, inclusa la presenza di eventi che definiscono il mieloma (MDE). Deve essere esclusa anche qualsiasi precedente terapia per il mieloma attivo. I bifosfonati non sono esclusi.
• Altra chemioterapia concomitante, immunoterapia, radioterapia o qualsiasi terapia ausiliaria considerata sperimentale. È consentita una precedente terapia con bifosfonati. È consentita una precedente radioterapia per un plasmocitoma solitario, ma deve essere effettuata almeno 1 anno prima dell'arruolamento nello studio. Precedenti studi clinici o terapie per MM o MGUS senza fiamma non sono consentiti in base ai criteri di esclusione sopra descritti.
• - Grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico.
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma basocellulare o del carcinoma a cellule squamose della pelle, un tumore maligno in situ o carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, disturbi infiammatori, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Prevede di concepire un figlio durante l'arruolamento in questo studio o entro 1 anno dalla somministrazione dell'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• - Gravidanza o allattamento o pianificazione di una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio o entro 1 anno dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio.

• Sieropositivo noto o infezione virale attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) o SARS-CoV-2 (COVID-19).

  • I partecipanti che sono sieropositivi a causa del vaccino contro il virus dell'epatite B sono idonei.
  • I partecipanti che sono positivi per l'anticorpo SARS-COV-2, l'anticorpo HIV1 e 2, l'anticorpo centrale dell'epatite B o l'antigene di superficie dell'epatite B devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento. Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi.
  • I partecipanti che sono positivi per l'infezione da HIV1 o 2, con carica virale non rilevabile e con antiretrovirali stabili, non saranno esclusi.
  • I partecipanti con una passata infezione da HCV che ora è stata eliminata non saranno esclusi.
• Controindicazioni o allergie pericolose per la vita, ipersensibilità o intolleranza a qualsiasi farmaco oggetto dello studio o ai suoi eccipienti (fare riferimento alla brochure dello sperimentatore e ai foglietti illustrativi appropriati).

• Esposizione precedente o concomitante a uno qualsiasi dei seguenti:

  1. Teclistamab, Belantamab o qualsiasi terapia anti-BCMA
  2. Vaccino sperimentale entro 4 settimane dalla terapia in studio
  3. Vaccino vivo attenuato entro 4 settimane dalla terapia in studio.
  4. Terapia con anticorpi monoclonali entro 21 giorni ad eccezione di quelli non correlati alla terapia MM come rituximab o altri anticorpi monoclonali per l'AR, ad esempio.
  5. Terapia citotossica entro 14 giorni dalla terapia in studio
  6. Terapia PI entro 14 giorni dalla terapia in studio
  7. Terapia con agente IMiD entro 14 giorni dalla terapia in studio
  8. Radioterapia entro 14 giorni o radiazioni focali entro 7 giorni dalla terapia in studio.
• Una dose cumulativa massima di corticosteroidi ≥140 mg di prednisone o equivalente entro un periodo di 14 giorni prima della prima dose di cilta-cel (non include i farmaci di pretrattamento).
• Noto coinvolgimento attivo del SNC o segni clinici di coinvolgimento meningeo del mieloma multiplo. Se si sospetta uno dei due, sono richiesti RM dell'intero cervello negativa e citologia lombare.

• Sindrome mielodisplastica o tumori maligni attivi (cioè, progressione o che richiedono un cambiamento di trattamento negli ultimi 24 mesi). Le uniche eccezioni consentite sono:

  1. Carcinoma della vescica non muscolo-invasivo trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente guarito.
  2. Cancro della pelle (non melanoma o melanoma) trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente guarito.
  3. Cancro cervicale non invasivo trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente guarito.

  4. Carcinoma prostatico localizzato (N0M0):

     • Con un punteggio di Gleason <6, trattato negli ultimi 24 mesi o non trattato e sotto sorveglianza.
     • Con un punteggio di Gleason di 3 o 4 che è stato trattato > 6 mesi prima dello screening dello studio e considerato avere un rischio di insorgenza molto basso, o
  5. Storia di cancro alla prostata localizzato e terapia di deprivazione androgenica e considerato a basso rischio di recidiva.
  6. Cancro al seno: carcinoma lobulare in situ adeguatamente trattato o carcinoma duttale in situ, o anamnesi di carcinoma mammario localizzato e trattamento con agenti anti-ormonali e considerato a basso rischio di recidiva.
  7. Altri tumori maligni considerati curati con un rischio minimo di recidiva a giudizio dello sperimentatore.
• Ictus o convulsioni entro 6 mesi prima della firma dell'ICF.

• Presenza delle seguenti condizioni cardiache:

  1. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association
  2. Infarto miocardico o bypass coronarico ≤6 mesi
  3. Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o dovuta a disidratazione
  4. Storia di grave cardiomiopatia non ischemica
• Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione del trattamento in studio, o non si sarà completamente ripreso dall'intervento chirurgico, o ha in programma un intervento chirurgico maggiore durante il periodo in cui si prevede che il partecipante sarà trattato nello studio o entro 2 settimane dopo la somministrazione del ultima dose del trattamento in studio.

• Condizione o malattia medica o psichiatrica concomitante che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio, o che secondo l'opinione dello sperimentatore costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio, come:

  1. Diabete non controllato.
  2. Malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta.
  3. Evidenza di infezione virale, fungina o batterica sistemica attiva, che richiede una terapia antimicrobica sistemica.
  4. Anamnesi di disturbi infiammatori ad eccezione di vitiligine, diabete di tipo I e precedente tiroidite autoimmune attualmente eutiroidea sulla base dei sintomi clinici e dei test di laboratorio. I partecipanti con artrite reumatoide lieve non saranno esclusi.
  5. Condizioni psichiatriche invalidanti (ad es. abuso di alcol o droghe), demenza grave o stato mentale alterato.
  6. Qualsiasi altro problema che comprometterebbe la capacità del partecipante di ricevere o tollerare il trattamento pianificato presso il sito sperimentale, di comprendere il consenso informato o qualsiasi condizione per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del partecipante (ad esempio, compromettere il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
  7. Storia di non conformità con i trattamenti medici raccomandati.