アジスロマイシン オレオゲルの単回投与、3 方向、3 シーケンス、クロスオーバー BA 研究

子供は、アジスロマイシン (AZT) 錠剤を含む錠剤を飲み込むのが困難です。 低社会経済国では、通常、錠剤を粉砕して水に分散させ、懸濁液として子供に投与します。 この慣行は、薬物の拒否につながる不味さや再懸濁のためのきれいな水の不足など、いくつかの失敗点をもたらします。 したがって、破砕および懸濁を必要としない剤形を開発する重要な必要性が依然として存在します。 研究者らは、油を「オレオゲル」としても知られるゲルに変換する分子ガストロノミーの分野で最近報告された技術に触発された配合を開発しました。 オイルは、食品業界での使用の長い歴史があり、非常に確立された安全性プロファイルがあります。 植物由来の油は、薬物送達のための魅力的な媒体です。 多くの薬物は疎水性を持っているため、水と比較して油への湿潤性と溶解性が高くなります。 脂肪の摂取は、胆汁塩の分泌を刺激し、生理液への薬物の溶解と薬物の吸収を促進する酵素を刺激します。 さらに、油をゲルに変換することで、剤形の口当たりと質感を変えることができ、患者の受け入れに影響を与えます。

この探索的研究の目的は、健康なボランティアにおける経口および直腸オレオゲルのアジスロマイシン バイオアベイラビリティを決定し、オレオゲルの初期安全性評価を行うことです。 基準のアジスロマイシン錠剤のバイオアベイラビリティは 38% で、AUC は 4.3 mcg*hr/ml、Cmax は 0.5 mcg/ml、Tmax は 2.2 時間です。 半減期は約 68 時間です。 アジスロマイシンの安全性プロファイルは十分に特徴付けられており、アジスロマイシンの単回投与は十分に許容され、下痢/軟便、吐き気、腹痛、嘔吐、消化不良、および膣炎を含む一般的な反応があります（すべて研究対象の10％未満）.

アジスロマイシン オレオゲルの薬物動態 (PK) パラメーター推定値の被験者間の変動性は、豚におけるアジスロマイシン オレオゲルの前臨床研究から得られたものです。経口錠剤、経口オレオゲル、直腸オレオゲルの変動係数は 30 ～ 40% です。 被験者間変動のこれらの推定値は、このクロスオーバー研究の被験者数（N = 21）を知らせました。 経口錠剤の追加の変動係数推定値が文献に見られ、約 30% でした。

アジスロマイシンの直腸投与は承認されていません。 しかし、メスのヨークシャー豚に 5 mg/kg (40 ～ 70 kg の体重範囲) の用量で直腸アジスロマイシン オレオゲルを使用した私たち自身の研究では、以下の薬物動態パラメータが見つかりました: Cmax= 0.224 mcg/ml (CV 35%、n=4) ; AUC 1.680 mcg*h/ml (CV 30%、n=4)。 動物は直腸にアジスロマイシンオレオゲルで治療された。 24時間後、麻酔下で内視鏡的に直腸から組織粘膜生検を採取した。 サンプルは固定され、ヘマトキシリンとエオシンで染色され、臨床病理学者によって分析されました。 全体として、肉眼的観察または組織学的検査のいずれによっても、前臨床豚モデルの直腸の結腸直腸粘膜における活動、慢性性、または直腸組織毒性の証拠はありませんでした (表 2)。 これは、アジスロマイシン坐剤の2つの探索的臨床試験と一致しており、125〜500mgまたは1gのアジスロマイシン坐剤の用量での下痢以外に、臨床的に観察された、または患者から報告された安全性の懸念は報告されていません.

これは、ヒトにおけるアジスロマイシン経口および直腸オレオゲルの薬物動態を参照経口薬と比較して説明し、バイオアベイラビリティに対する新規製剤の影響を評価するための探索的研究です。 治験責任医師は、アジスロマイシンオレオゲルの安全性と忍容性を評価し、アジスロマイシンオレオゲルのバイオアベイラビリティを参照薬と比較するために、無作為化、バランス、単回投与、3回治療、3期間、クロスオーバー経口バイオアベイラビリティ研究を絶食条件下で実施します。 クロス オーバー デザインは、被験者間変動を最小限に抑えます。 アジスロマイシンの変動係数を考えると、豚の実験では、参考薬についてヒトで30％、オレオゲルで30〜40％と推定されており、研究者は21人の被験者で十分であると推定しています. この数は、被験者の脱落の可能性も考慮しています。 アジスロマイシンの半減期は 68 時間であるため、アジスロマイシンの少なくとも 5 つの半減期を十分に洗い流すことができるように、治験責任医師は投薬間隔を 17 日間空けます。 研究の被験者は、有害反応の兆候がないか注意深く監視されます。

被験者には、各製剤で250mgのアジスロマイシンが投与されます。 ヒトにおけるアジスロマイシンの最大推奨用量は、経口製剤では 2g (バイオアベイラビリティ = 38%、有効用量 = ~760 mg)、IV 製剤では 500mg です。 ヒトに投与される最大用量は、以下の薬物動態測定値で静脈内に 4 g です: Cmax 9.91 mcg/ml、AUC 82 mcg*h/ml。 この高用量で見られた副作用は、軽度の吐き気、嘔吐、耳鳴りが最も一般的でした. 静脈内アジスロマイシン 2 g を投与された被験者では、6 人中 4 人が好中球減少症を発症しました。ただし、これは 4g では見られませんでした。 5 mg/kg の用量で体重範囲 40 ～ 70 kg の豚の非臨床データに基づくと、ヒトの等価用量は 4.06 ～ 4.89 になります。 mg/kg (75 kg の人で約 305 ～ 367 mg)。 被験者が吸収するアジスロマイシンの最大量は 250 mg ですが、これは 2 g の用量よりも低く、38% のバイオアベイラビリティ (約 760 mg) です。

被験者は、最初の投与前に最大28日間スクリーニングされます。 治療期間 1 は、被験者が最初の投与前に 10 時間一晩絶食する前夜に研究センターに入院したときのベースラインから始まります。 入学後、被験者は研究前評価を受けます。 被験者には、ベースライン中の最初の研究固有の手順の前に被験者番号が割り当てられます（例：血液サンプル）。 無作為化番号は、ベースライン評価の結果が継続的な研究の適格性を確立した後、投薬の直前に割り当てられます。

10時間の一晩絶食後、被験者は直腸オレオゲルテスト[X]（約15mlのオレオゲルに250mgの薬物）の単回投与を受け、絶食経口オレオゲルテスト[T]（約15mlのオレオゲルに250mgの薬物)、または経口参照錠剤 [R] と 240 mL の水。 その後 4 時間、被験者は絶食状態を維持し、直立または半横臥位で座る必要があります。 研究関連の活動とトイレの使用のために、短時間の歩行が許可されます。 血液サンプルは、投与前および次の72時間にわたって採取されます。 水は、投与の 1 時間前と 1 時間後を除き、自由に摂取できます。 被験者には、研究全体を通して事前に定義されたスケジュールに従って標準化された食事が提供されます。

研究から約17日間離れた後、被験者は治療期間2のために研究サイトに戻り、治療期間1と同様の評価と採血を受けます。 投与される治療は、ランダム化スケジュールで定義されます。

研究から約17日間離れた後、被験者は治療期間3の研究サイトに戻り、治療期間1および2と同様の評価と採血を受けます。投与される治療は無作為化スケジュールで定義されます。

研究終了（EOS）評価は、治療期間3またはその後7日までの最終PKサンプルの完了後に実行されます。