Un estudio BA cruzado de dosis única, tres vías, tres secuencias, de azitromicina oleogel

Los niños tienen dificultades para tragar comprimidos, incluidos los comprimidos de azitromicina (AZT). En los países de bajo nivel socioeconómico, las tabletas generalmente se trituran, se dispersan en agua y se administran como suspensión al niño. Esta práctica introduce varios puntos de falla, incluida la falta de sabor que conduce al rechazo del fármaco y la falta de agua limpia para la resuspensión. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad crítica de desarrollar formas de dosificación que no requieran trituración y suspensión. Los investigadores han desarrollado una formulación inspirada en técnicas descritas recientemente en el campo de la gastronomía molecular que transforman los aceites en geles, también conocidos como "oleogeles". Los aceites tienen una historia prolongada de uso en la industria alimentaria y un perfil de seguridad muy bien establecido. Los aceites derivados de plantas representan un vehículo atractivo para la administración de fármacos. Muchos fármacos tienen propiedades hidrofóbicas y, por lo tanto, tienen una mayor humectabilidad y solubilidad en aceite en comparación con el agua. La ingestión de grasas estimula la secreción de sales biliares y enzimas que mejoran la disolución del fármaco en los fluidos fisiológicos y la absorción del fármaco. Además, convertir los aceites en geles permite alterar la sensación en la boca y la textura de la forma de dosificación, lo que afecta la aceptación por parte del paciente.

El objetivo de este estudio exploratorio es determinar la biodisponibilidad de azitromicina en oleogeles orales y rectales en voluntarios sanos, así como realizar una evaluación inicial de seguridad de los oleogeles. El comprimido de azitromicina de referencia tiene una biodisponibilidad del 38 %, con un AUC de 4,3 mcg*h/ml, una Cmax de 0,5 mcg/ml y una Tmax de 2,2 horas. La vida media es de aproximadamente 68 horas. El perfil de seguridad de la azitromicina ha sido bien caracterizado y las dosis únicas de azitromicina son bien toleradas, con reacciones comunes que incluyen diarrea/heces blandas, náuseas, dolor abdominal, vómitos, dispepsia y vaginitis (todas menos del 10 % de los sujetos en los estudios).

La variabilidad entre sujetos de las estimaciones de parámetros farmacocinéticos (PK) para el oleogel de azitromicina se derivan de nuestros estudios preclínicos del oleogel de azitromicina en cerdos; el coeficiente de variación para las tabletas orales, los oleogeles orales y los oleogeles rectales está entre el 30 y el 40%. Estas estimaciones de la variabilidad entre sujetos informaron nuestro número de sujetos, (N = 21), para este estudio cruzado. Se encontraron estimaciones adicionales del coeficiente de variabilidad para tabletas orales en la literatura y fueron aproximadamente del 30%.

La azitromicina no está aprobada para administración rectal. Sin embargo, nuestros propios estudios del oleogel de azitromicina rectal en cerdos Yorkshire hembra a dosis de 5 mg/kg (rango de peso de 40-70 kg) encontraron los siguientes parámetros farmacocinéticos: Cmax= 0,224 mcg/ml (CV 35%, n=4) ; AUC 1.680 mcg*h/ml (CV 30%, n=4). Los animales fueron tratados con oleogel de azitromicina por vía rectal. Después de 24 h, se recolectaron biopsias de tejido mucoso del recto endoscópicamente bajo anestesia. Las muestras fueron fijadas y teñidas con hematoxilina y eosina y analizadas por un patólogo clínico. En general, no hubo evidencia de actividad, cronicidad o toxicidad del tejido rectal en la mucosa colorrectal del recto en nuestros modelos preclínicos porcinos, ya sea por observación macroscópica o examen histológico (Tabla 2). Esto está de acuerdo con dos ensayos clínicos exploratorios de un supositorio de azitromicina, que no informaron ningún problema de seguridad observado clínicamente o informado por el paciente además de la diarrea en dosis de 125-500 mg o 1 g de supositorio de azitromicina.

Este es un estudio exploratorio para describir la farmacocinética del oleogel oral y rectal de azitromicina en humanos en comparación con el fármaco oral de referencia para evaluar el impacto de la nueva formulación en la biodisponibilidad. Los investigadores realizarán un estudio de biodisponibilidad oral cruzado, aleatorizado, equilibrado, de dosis única, de tres tratamientos, de tres períodos, en ayunas, para evaluar la seguridad y la tolerabilidad del oleogel de azitromicina y comparar la biodisponibilidad del oleogel de azitromicina con el fármaco de referencia. El diseño cruzado minimizará la variabilidad entre sujetos. Dado el coeficiente de variabilidad de la azitromicina, que se estima que es del 30 % en humanos para el fármaco de referencia y del 30-40 % para el oleogel en experimentos con cerdos, los investigadores estiman que 21 sujetos serán suficientes. Este número también representa cualquier posible abandono de asignaturas. Debido a que la vida media de la azitromicina es de 68 horas, los investigadores darán 17 días entre las administraciones del fármaco para permitir un lavado suficiente de al menos 5 vidas medias de la azitromicina. Los sujetos en el estudio serán monitoreados de cerca para detectar cualquier signo de reacciones adversas.

Los sujetos recibirán 250 mg de azitromicina en cada formulación. La dosis máxima recomendada de azitromicina en humanos es de 2 g en la formulación oral (biodisponibilidad = 38 %; dosis efectiva = ~760 mg) o 500 mg en la formulación IV. La dosis máxima administrada a humanos es de 4 g por vía intravenosa con las siguientes medidas farmacocinéticas: Cmax 9,91 mcg/ml, AUC 82 mcg*h/ml. Con esta dosis alta, los efectos secundarios observados con mayor frecuencia fueron náuseas, vómitos y tinnitus, que fueron leves. En sujetos a los que se les administró 2 g de azitromicina intravenosa, 4 de 6 desarrollaron neutropenia; sin embargo, esto no se observó a 4g. Según nuestros datos no clínicos en cerdos con una dosis de 5 mg/kg y un rango de peso de 40 a 70 kg, la dosis humana equivalente sería de 4,06 a 4,89 mg/kg (aproximadamente 305-367 mg para una persona de 75 kg). La azitromicina máxima que un sujeto absorbería es de 250 mg, que aún es más baja que la dosis de 2 g con una biodisponibilidad del 38 % (~760 mg).

Los sujetos serán evaluados hasta 28 días antes de la primera dosis. El Período de tratamiento 1 comienza con la línea de base cuando los sujetos son admitidos en el centro de estudio la noche anterior para un ayuno nocturno de 10 horas antes de la primera dosis. Después de la admisión, los sujetos se someterán a evaluaciones previas al estudio. A los sujetos se les asignará un número de sujeto antes del primer procedimiento específico del estudio durante la línea de base (p. ej., muestra de sangre). Se asignará un número de aleatorización justo antes de la dosificación, después de que los resultados de la evaluación inicial hayan establecido su elegibilidad continua para el estudio.

Después de un ayuno nocturno de 10 horas, el sujeto recibirá una dosis única de prueba de oleogel rectal [X] (250 mg de fármaco en aproximadamente 15 ml de oleogel) con prueba de oleogel oral rápida continua [T] (250 mg de fármaco en aproximadamente 15 ml de oleogel ), o tableta oral de referencia [R] con 240 mL de agua. Durante las cuatro horas siguientes, los sujetos deben permanecer en ayunas y sentados en posición vertical o semirrecostada. Se permiten breves períodos de deambulación para actividades relacionadas con el estudio y el uso del baño. Se obtendrán muestras de sangre antes de la dosis y durante las próximas 72 horas. Se permitirá el agua ad libitum excepto una hora antes y una hora después de la dosificación. A los sujetos se les servirán comidas estandarizadas de acuerdo con un horario predefinido durante todo el estudio.

Después de aproximadamente un período de 17 días fuera del estudio, los sujetos regresarán al sitio de estudio para el Período de tratamiento 2 y se someterán a evaluaciones y extracción de sangre similares a las del Período de tratamiento 1. El tratamiento administrado se definirá en el calendario de aleatorización.

Después de aproximadamente un período de 17 días fuera del estudio, los sujetos regresarán al sitio de estudio para el Período de tratamiento 3 y se someterán a evaluaciones y extracción de sangre similares a las de los Períodos de tratamiento 1 y 2. El tratamiento administrado se definirá en el cronograma de aleatorización.

La evaluación de fin de estudio (EOS) se realizará después de completar la muestra PK final después del Período de tratamiento 3 o hasta 7 días después.