En enkeltdose, treveis, tre-sekvens, crossover BA-studie av Azithromycin Oleogel

Barn har problemer med å svelge tabletter, inkludert azitromycin (AZT) tabletter. I lavsosioøkonomiske land knuses tabletter vanligvis, spres i vann og administreres som en suspensjon til barnet. Denne praksisen introduserer flere feilpunkter, inkludert usmakelighet som fører til avslag på stoffet og mangel på rent vann for resuspensjon. Det er således fortsatt et kritisk behov for å utvikle doseringsformer som ikke krever knusing og suspensjon. Etterforskerne har utviklet en formulering inspirert av teknikker som nylig er beskrevet innen molekylær gastronomi som forvandler oljer til geler, også kjent som "oleogels". Oljer har en lang historie med bruk i næringsmiddelindustrien, og en meget veletablert sikkerhetsprofil. Planteavledede oljer representerer et attraktivt kjøretøy for medikamentlevering. Mange legemidler har hydrofobe egenskaper og har derfor større fuktbarhet og løselighet i olje sammenlignet med vann. Inntak av fett stimulerer sekresjon av gallesalter og enzymer som forbedrer medikamentoppløsningen i de fysiologiske væskene og medikamentabsorpsjonen. Videre gjør det å konvertere oljer til geler å endre munnfølelsen og teksturen til doseringsformen, noe som påvirker pasientens aksept.

Målet med denne utforskende studien er å bestemme azitromycins biotilgjengelighet av orale og rektale oleogeler hos friske frivillige samt å foreta en innledende sikkerhetsevaluering av oleogelene. Referanseazitromycintabletten har en biotilgjengelighet på 38 %, med en AUC på 4,3 mcg*time/ml, Cmax 0,5 mcg/ml og Tmax på 2,2 timer. Halveringstiden er omtrent 68 timer. Sikkerhetsprofilen til azitromycin er godt karakterisert og enkeltdoser av azitromycin tolereres godt, med vanlige reaksjoner inkludert diaré/løs avføring, kvalme, magesmerter, oppkast, dyspepsi og vaginitt (alle mindre enn 10 % av forsøkspersonene i studiene).

Variabiliteten mellom individene av farmakokinetikkparameterestimatene (PK) for azitromycin-oleogel er avledet fra våre prekliniske studier av azitromycin-oleogel hos svin; variasjonskoeffisienten for både orale tabletter, orale oleogeler og rektale oleogeler er mellom 30-40%. Disse estimatene av intersubjektvariabilitet informerte om antall forsøkspersoner (N=21), for denne crossover-studien. Ytterligere variasjonskoeffisientestimater for orale tabletter ble funnet i litteraturen og var omtrent 30 %.

Azitromycin er ikke godkjent for rektal administrasjon. Imidlertid fant våre egne studier av rektal azitromycin-oleogel hos hunner fra Yorkshire-svin i doser på 5 mg/kg (40-70 kg vektområde) følgende farmakokinetiske parametere: Cmax= 0,224 mcg/ml (CV 35 %, n=4) ; AUC 1,680 mcg*t/ml (CV 30%, n=4). Dyrene ble behandlet med azitromycin-oleogel rektalt. Etter 24 timer ble vevsslimhinnebiopsier samlet fra endetarmen endoskopisk under anestesi. Prøver ble fikset og farget med Hematoxylin og Eosin og analysert av en klinisk patolog. Totalt sett var det ingen bevis for aktivitet, kronisitet eller rektalvevstoksisitet i kolorektal slimhinne i endetarmen i våre prekliniske svinemodeller, verken ved grov observasjon eller histologisk undersøkelse (tabell 2). Dette er i tråd med to utforskende kliniske studier av et azitromycinstikkpille, som ikke rapporterte noen klinisk observerte eller pasientrapporterte sikkerhetsproblemer i tillegg til diaré ved doser på 125-500 mg eller 1 g azitromycinstikkpille.

Dette er en utforskende studie for å beskrive farmakokinetikken til azitromycin oral og rektal oleogel hos mennesker sammenlignet med oral referansemedisin for å vurdere virkningen av den nye formuleringen på biotilgjengelighet. Etterforskerne vil utføre en randomisert, balansert, enkeltdose, tre-behandlings, tre-perioders, crossover oral biotilgjengelighetsstudie under fastende forhold for å evaluere sikkerheten og toleransen til azitromycin-oleogel og sammenligne biotilgjengeligheten til azitromycin-oleogelen med referansemedisinen. Cross-over-designet vil minimere intersubjektvariabiliteten. Gitt azitromycins variasjonskoeffisient, som er estimert til å være 30 % hos mennesker for referansemedisinen og 30-40 % for oleogelen i svineforsøk, anslår etterforskerne at 21 forsøkspersoner vil være tilstrekkelig. Dette tallet står også for potensielle fagfrafall. På grunn av at halveringstiden til azitromycin er 68 timer, vil etterforskerne gi 17 dager mellom legemiddeladministrasjonene for å tillate tilstrekkelig utvasking av minst 5 halveringstider for azitromycin. Forsøkspersonene i studien vil bli nøye overvåket for eventuelle tegn på bivirkninger.

Forsøkspersoner vil få 250 mg azitromycin i hver formulering. Maksimal anbefalt dose av azitromycin hos mennesker er 2 g i oral formulering (biotilgjengelighet = 38 %; effektiv dose = ~760 mg) eller 500 mg i IV-formulering. Maksimal dose administrert til mennesker er 4 g intravenøst ​​med følgende farmakokinetiske mål: Cmax 9,91 mcg/ml, AUC 82 mcg*t/ml. Ved denne høye dosen var bivirkningene oftest kvalme, oppkast og tinnitus som var milde. Hos personer som fikk 2 g intravenøst ​​azitromycin utviklet 4 av 6 nøytropeni; dette ble imidlertid ikke sett ved 4g. Basert på våre ikke-kliniske data hos svin med en dose på 5 mg/kg og et vektområde på 40-70 kg, vil den ekvivalente humane dosen være 4,06-4,89 mg/kg (ca. 305-367 mg for en person på 75 kg). Det maksimale azitromycinet et individ vil absorbere er 250 mg, som fortsatt er lavere enn 2g-dosen med 38 % biotilgjengelighet (~760mg).

Pasienter vil bli screenet i opptil 28 dager før første dose. Behandlingsperiode 1 begynner med baseline når forsøkspersonene legges inn på studiesenteret natten før for en 10-timers faste over natten før den første dosen. Etter opptak vil emnene gjennomgå forstudieevalueringer. Forsøkspersonene vil bli tildelt et emnenummer før den første studiespesifikke prosedyren under baseline (f.eks. blodprøve). Et randomiseringsnummer vil bli tildelt rett før dosering, etter at baseline-evalueringsresultater har fastslått at de fortsatt er kvalifisert for studien.

Etter en 10-timers faste over natten, vil forsøkspersonen motta en enkelt dose rektal oleogeltest [X] (250 mg medikament i ca. 15 ml oleogel) med fortsatt rask oral oleogeltest [T] (250 mg medikament i ca. 15 ml oleogel) ), eller oral referansetablett [R] med 240 ml vann. I fire timer deretter skal forsøkspersonene forbli i fastende tilstand og sitte i oppreist eller halvt liggende stilling. Korte perioder med ambulasjon er tillatt for studierelaterte aktiviteter og bruk av toalett. Blodprøver vil bli tatt før dose og i løpet av de neste 72 timene. Vann er tillatt ad libitum bortsett fra én time før og én time etter dosering. Forsøkspersonene vil få servert standardiserte måltider i henhold til en forhåndsdefinert tidsplan gjennom hele studien.

Etter omtrent en 17-dagers periode borte fra studien, vil forsøkspersonene returnere til studiestedet for behandlingsperiode 2 og gjennomgå vurderinger og blodprøvetaking som ligner på behandlingsperiode 1. Behandlingen som gis vil bli definert i randomiseringsplanen.

Etter omtrent en 17-dagers periode borte fra studien, vil forsøkspersonene returnere til studiestedet for behandlingsperiode 3 og gjennomgå vurderinger og blodprøvetaking tilsvarende behandlingsperiodene 1 og 2. Behandlingen som gis vil bli definert i randomiseringsplanen.

Slutt-av-studie-evalueringen (EOS) vil bli utført etter fullføring av den endelige PK-prøven etter behandlingsperiode 3 eller opptil 7 dager etterpå.