Et enkelt-dosis, tre-vejs, tre-sekvens, crossover BA-studie af Azithromycin Oleogel

Børn har svært ved at sluge tabletter, herunder azithromycin (AZT) tabletter. I lave socioøkonomiske lande knuses tabletter typisk, dispergeres i vand og administreres som en suspension til barnet. Denne praksis introducerer flere fejlpunkter, herunder usmagelighed, der fører til afvisning af stoffet og mangel på rent vand til resuspension. Der er således fortsat et kritisk behov for at udvikle doseringsformer, der ikke kræver knusning og suspension. Efterforskerne har udviklet en formulering inspireret af teknikker, der for nylig er beskrevet inden for molekylær gastronomi, der omdanner olier til geler, også kendt som "oleogels". Olier har en lang historie med brug i fødevareindustrien og en meget veletableret sikkerhedsprofil. Plante-afledte olier repræsenterer en attraktiv vehikel til lægemiddellevering. Mange lægemidler har hydrofobe egenskaber og har derfor en større befugtning og opløselighed i olie sammenlignet med vand. Indtagelse af fedtstoffer stimulerer sekretion af galdesalte og enzymer, der forbedrer lægemiddelopløsning i de fysiologiske væsker og lægemiddelabsorption. Desuden giver omdannelse af olier til geler mulighed for at ændre mundfornemmelsen og teksturen af ​​doseringsformen, hvilket påvirker patientens accept.

Formålet med denne eksplorative undersøgelse er at bestemme azithromycins biotilgængelighed af orale og rektale oleogeler hos raske frivillige samt at foretage en indledende sikkerhedsvurdering af oleogelerne. Reference-azithromycin-tabletten har en biotilgængelighed på 38 % med en AUC på 4,3 mcg*time/ml, Cmax 0,5 mcg/ml og Tmax på 2,2 timer. Halveringstiden er cirka 68 timer. Sikkerhedsprofilen for azithromycin er blevet velkarakteriseret, og enkeltdoser af azithromycin tolereres godt, med almindelige reaktioner, herunder diarré/løs afføring, kvalme, mavesmerter, opkastning, dyspepsi og vaginitis (alle mindre end 10 % af forsøgspersonerne i undersøgelserne).

Intersubjektvariabiliteten af ​​farmakokinetiske (PK) parameterestimater for azithromycin oleogel er afledt af vores prækliniske undersøgelser af azithromycin oleogel hos svin; variationskoefficienten for både de orale tabletter, orale oleogeler og rektale oleogeler er mellem 30-40%. Disse estimater af intersubjektvariabilitet informerede vores antal forsøgspersoner, (N=21), for denne crossover-undersøgelse. Yderligere skøn over variabilitetskoefficienten for orale tabletter blev fundet i litteraturen og var ca. 30 %.

Azithromycin er ikke godkendt til rektal administration. Vores egne undersøgelser af rektal azithromycin-oleogel hos Yorkshire-hunsvin i doser på 5 mg/kg (40-70 kg vægtområde) fandt imidlertid følgende farmakokinetiske parametre: Cmax= 0,224 mcg/ml (CV 35 %, n=4) ; AUC 1,680 mcg*t/ml (CV 30%, n=4). Dyrene blev behandlet med azithromycin-oleogel rektalt. Efter 24 timer blev vævsslimhindebiopsier opsamlet fra endetarmen endoskopisk under anæstesi. Prøver blev fikseret og farvet med hæmatoxylin og eosin og analyseret af en klinisk patolog. Samlet set var der ingen tegn på aktivitet, kronicitet eller rektalvævstoksicitet i den kolorektale slimhinde i endetarmen i vores prækliniske svinemodeller, hverken ved grov observation eller histologisk undersøgelse (tabel 2). Dette er i overensstemmelse med to eksplorative kliniske forsøg med et azithromycinstikpille, som ikke rapporterede nogen klinisk observerede eller patientrapporterede sikkerhedsproblemer udover diarré ved doser på 125-500 mg eller 1 g azithromycinstikpille.

Dette er en eksplorativ undersøgelse til at beskrive farmakokinetikken af ​​azithromycin oral og rektal oleogel hos mennesker sammenlignet med det orale referencelægemiddel for at vurdere virkningen af ​​den nye formulering på biotilgængeligheden. Efterforskerne vil udføre et randomiseret, afbalanceret, enkeltdosis, tre-behandlings, tre-perioders, crossover oral biotilgængelighedsundersøgelse under fastende forhold for at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​azithromycin oleogel og sammenligne biotilgængeligheden af ​​azithromycin oleogel med referencelægemidlet. Cross-over-designet vil minimere intersubjektvariabiliteten. I betragtning af azithromycins variabilitetskoefficient, som estimeres til at være 30 % hos mennesker for referencelægemidlet og 30-40 % for oleogelen i svineforsøg, vurderer efterforskerne, at 21 forsøgspersoner vil være tilstrækkeligt. Dette tal tegner sig også for et eventuelt emnefrafald. Da halveringstiden for azithromycin er 68 timer, vil efterforskerne give 17 dage mellem lægemiddeladministrationerne for at muliggøre tilstrækkelig udvaskning af mindst 5 halveringstider for azithromycin. Forsøgspersonerne i undersøgelsen vil blive nøje overvåget for eventuelle tegn på bivirkninger.

Forsøgspersonerne vil få 250 mg azithromycin i hver formulering. Den maksimalt anbefalede dosis af azithromycin til mennesker er 2 g i den orale formulering (biotilgængelighed = 38 %; effektiv dosis = ~760 mg) eller 500 mg i den IV-formulering. Den maksimale dosis administreret til mennesker er 4 g intravenøst ​​med følgende farmakokinetiske målinger: Cmax 9,91 mcg/ml, AUC 82 mcg*t/ml. Ved denne høje dosis var bivirkningerne oftest kvalme, opkastning og tinnitus, som var milde. Hos forsøgspersoner, der fik 2 g intravenøst ​​azithromycin, udviklede 4 ud af 6 neutropeni; dette sås dog ikke ved 4g. Baseret på vores ikke-kliniske data hos svin med en dosis på 5 mg/kg og et vægtområde på 40-70 kg, ville den ækvivalente humane dosis være 4,06-4,89 mg/kg (ca. 305-367 mg for en person på 75 kg). Den maksimale azithromycin, som et forsøgsperson ville absorbere, er 250 mg, hvilket stadig er lavere end 2g-dosis med 38% biotilgængelighed (~760mg).

Forsøgspersoner vil blive screenet i op til 28 dage før første dosis. Behandlingsperiode 1 begynder med baseline, når forsøgspersonerne indlægges i undersøgelsescentret natten før til 10 timers faste natten over før den første dosis. Efter optagelse vil emner gennemgå forstudieevalueringer. Forsøgspersonerne vil blive tildelt et emnenummer før den første undersøgelsesspecifikke procedure under baseline (f.eks. blodprøve). Et randomiseringsnummer vil blive tildelt lige før dosering, efter at baseline-evalueringsresultater har fastslået deres fortsatte undersøgelsesberettigelse.

Efter en 10-timers faste natten over vil forsøgspersonen modtage en enkelt dosis rektal oleogeltest [X] (250 mg lægemiddel i ca. 15 ml oleogel) med fortsat hurtig oral oleogeltest [T] (250 mg lægemiddel i ca. 15 ml oleogel) ), eller oral referencetablet [R] med 240 ml vand. I fire timer derefter skal forsøgspersonerne forblive i fastende tilstand og sidde i oprejst eller halvt liggende stilling. Korte perioder med ambulation er tilladt til studierelaterede aktiviteter og brug af toilettet. Blodprøver vil blive taget forud for dosis og i løbet af de næste 72 timer. Vand vil være tilladt ad libitum undtagen en time før og en time efter dosering. Forsøgspersonerne vil blive serveret standardiserede måltider i henhold til en foruddefineret tidsplan under hele undersøgelsen.

Efter cirka en 17-dages periode væk fra undersøgelsen, vil forsøgspersoner vende tilbage til undersøgelsesstedet for behandlingsperiode 2 og gennemgå vurderinger og blodopsamling svarende til behandlingsperiode 1. Den administrerede behandling vil blive defineret i randomiseringsskemaet.

Efter cirka en 17-dages periode væk fra undersøgelsen vil forsøgspersonerne vende tilbage til undersøgelsesstedet for behandlingsperiode 3 og gennemgå vurderinger og blodopsamling svarende til behandlingsperiode 1 og 2. Den administrerede behandling vil blive defineret i randomiseringsplanen.

Slutevalueringen af ​​undersøgelsen (EOS) vil blive udført efter afslutning af den endelige PK-prøve efter behandlingsperiode 3 eller op til 7 dage derefter.