Jednodávková, třícestná, třísekvenční, křížová studie BA azithromycinového oleogelu

Děti mají potíže s polykáním tablet včetně tablet azithromycinu (AZT). V zemích s nízkou socioekonomickou úrovní se tablety typicky drtí, dispergují ve vodě a podávají jako suspenze dítěti. Tato praxe zavádí několik bodů selhání, včetně nechutnosti vedoucí k odmítnutí léku a nedostatku čisté vody pro resuspendování. Zůstává tedy kritická potřeba vyvinout dávkové formy, které nevyžadují drcení a suspendování. Výzkumníci vyvinuli formulaci inspirovanou technikami nedávno popsanými v oblasti molekulární gastronomie, které přeměňují oleje na gely, známé také jako „oleogely“. Oleje mají dlouhou historii použití v potravinářském průmyslu a velmi dobře zavedený bezpečnostní profil. Oleje rostlinného původu představují atraktivní prostředek pro dodávání léčiv. Mnoho léčiv má hydrofobní vlastnosti, a proto mají větší smáčitelnost a rozpustnost v oleji ve srovnání s vodou. Požití tuků stimuluje sekreci žlučových solí a enzymů, které zvyšují rozpouštění léčiva ve fyziologických tekutinách a absorpci léčiva. Kromě toho přeměna olejů na gely umožňuje změnit pocit v ústech a texturu dávkové formy, což ovlivňuje přijetí pacientem.

Cílem této průzkumné studie je stanovit biologickou dostupnost azithromycinu v orálních a rektálních oleogelech u zdravých dobrovolníků a také provést počáteční hodnocení bezpečnosti oleogelů. Referenční tableta azithromycinu má biologickou dostupnost 38 %, s AUC 4,3 mcg*h/ml, Cmax 0,5 mcg/ml a Tmax 2,2 hodiny. Poločas rozpadu je přibližně 68 hodin. Bezpečnostní profil azithromycinu byl dobře charakterizován a jednotlivé dávky azithromycinu jsou dobře tolerovány, s běžnými reakcemi včetně průjmu/řídké stolice, nauzey, bolesti břicha, zvracení, dyspepsie a vaginitidy (všechny méně než 10 % subjektů ve studiích).

Mezisubjektová variabilita odhadů farmakokinetických (PK) parametrů pro azithromycinový oleogel je odvozena z našich preklinických studií azithromycinového oleogelu u prasat; variační koeficient pro orální tablety, orální oleogely a rektální oleogely je mezi 30-40 %. Tyto odhady intersubjektové variability informovaly o našem počtu subjektů (N=21) pro tuto křížovou studii. Další odhady koeficientu variability pro perorální tablety byly nalezeny v literatuře a byly přibližně 30 %.

Azithromycin není schválen pro rektální podání. Naše vlastní studie rektálního azithromycinového oleogelu u samic yorkshirských prasat v dávkách 5 mg/kg (rozmezí hmotnosti 40–70 kg) však zjistily následující farmakokinetické parametry: Cmax= 0,224 mcg/ml (CV 35 %, n=4) ; AUC 1,680 mcg*h/ml (CV 30 %, n=4). Zvířata byla ošetřena azithromycinovým oleogelem rektálně. Po 24 hodinách byly odebrány biopsie tkáně slizniční z rekta endoskopicky v anestezii. Vzorky byly fixovány a obarveny hematoxylinem a eosinem a analyzovány klinickým patologem. Celkově nebyly v našich preklinických prasečích modelech pozorovány žádné známky aktivity, chronicity nebo toxicity rektální tkáně v kolorektální sliznici rekta, a to ani při hrubém pozorování, ani při histologickém vyšetření (tabulka 2). To je v souladu se dvěma průzkumnými klinickými studiemi azithromycinového čípku, které neuvedly žádné klinicky pozorované nebo pacientem hlášené bezpečnostní obavy kromě průjmu v dávkách 125-500 mg nebo 1 g azithromycinového čípku.

Toto je průzkumná studie k popisu farmakokinetiky azithromycinového perorálního a rektálního oleogelu u lidí ve srovnání s referenčním perorálním lékem za účelem posouzení dopadu nového přípravku na biologickou dostupnost. Vyšetřovatelé provedou randomizovanou, vyváženou studii biologické dostupnosti azithromycinového oleogelu s jednorázovou dávkou, tří léčebných tří období, zkříženou perorální biodostupnost za podmínek nalačno, aby vyhodnotili bezpečnost a snášenlivost azithromycinového oleogelu a porovnali biologickou dostupnost azithromycinového oleogelu s referenčním lékem. Crossover design minimalizuje mezisubjektovou variabilitu. Vzhledem k koeficientu variability azithromycinu, který se odhaduje na 30 % u lidí pro referenční léčivo a 30-40 % pro oleogel v experimentech s prasaty, odhadují výzkumníci, že 21 subjektů bude postačovat. Toto číslo také zohledňuje případné opuštění předmětu. Vzhledem k tomu, že poločas azithromycinu je 68 hodin, dají výzkumníci mezi podáními léčiva 17 dní, aby bylo umožněno dostatečné vymytí alespoň 5 poločasů azithromycinu. Subjekty ve studii budou pečlivě sledovány na jakékoli známky nežádoucích reakcí.

Subjektům bude podáno 250 mg azithromycinu v každé formulaci. Maximální doporučená dávka azithromycinu u lidí je 2 g v perorální formě (biologická dostupnost = 38 %; účinná dávka = ~760 mg) nebo 500 mg ve formě intravenózně. Maximální dávka podaná lidem je 4 g intravenózně s následujícími farmakokinetickými měřeními: Cmax 9,91 mcg/ml, AUC 82 mcg*h/ml. Při této vysoké dávce byly pozorovanými vedlejšími účinky nejčastěji nauzea, zvracení a tinitus, které byly mírné. U subjektů, kterým byly podávány 2 g intravenózního azithromycinu, se u 4 ze 6 vyvinula neutropenie; toto však nebylo vidět u 4g. Na základě našich neklinických údajů u prasat s dávkou 5 mg/kg a hmotnostním rozmezím 40–70 kg by ekvivalentní dávka pro člověka byla 4,06–4,89 mg/kg (přibližně 305-367 mg pro 75 kg osobu). Maximální azithromycin, který by subjekt absorboval, je 250 mg, což je stále méně než dávka 2 g s 38% biologickou dostupností (~760 mg).

Subjekty budou vyšetřovány po dobu až 28 dnů před první dávkou. Léčebné období 1 začíná základní linií, když jsou subjekty přijaty do studijního centra noc předtím na 10hodinový noční hladovění před první dávkou. Po přijetí projdou předměty předstudijním hodnocením. Subjektům bude přiděleno číslo subjektu před prvním postupem specifickým pro studii během základní linie (např. vzorek krve). Randomizační číslo bude přiděleno těsně před dávkováním poté, co výsledky základního hodnocení prokázaly jejich pokračující způsobilost ke studii.

Po 10hodinovém nočním hladovění dostane subjekt jednu dávku rektálního oleogelového testu [X] (250 mg léčiva v přibližně 15 ml oleogelu) s pokračováním rychlého perorálního oleogelového testu [T] (250 mg léčiva v přibližně 15 ml oleogelu ), nebo perorální referenční tableta [R] s 240 ml vody. Po dobu čtyř hodin poté by subjekty měly zůstat nalačno a sedět ve vzpřímené nebo pololežící poloze. Pro činnosti související se studiem a použití toalety jsou povoleny krátké doby chůze. Vzorky krve budou odebrány před podáním dávky a během následujících 72 hodin. Voda bude povolena ad libitum s výjimkou jedné hodiny před a jedné hodiny po podání. Subjektům bude v průběhu studie podávána standardizovaná jídla podle předem definovaného rozvrhu.

Po přibližně 17denním období mimo studii se subjekty vrátí na místo studie pro léčebné období 2 a podrobí se hodnocením a odběru krve podobným léčebnému období 1. Podávaná léčba bude definována v randomizačním schématu.

Po přibližně 17denním období mimo studii se subjekty vrátí na místo studie pro léčebné období 3 a podstoupí hodnocení a odběr krve podobné léčebným obdobím 1 a 2. Podávaná léčba bude definována v rozvrhu randomizace.

Vyhodnocení na konci studie (EOS) bude provedeno po dokončení konečného PK vzorku po léčebném období 3 nebo až 7 dní poté.