Eine Single-Dose, Three-Way, Three-Sequence, Crossover BA Study of Azithromycin Oleogel

Kinder haben Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten, einschließlich Azithromycin (AZT)-Tabletten. In sozioökonomischen Ländern werden Tabletten typischerweise zerkleinert, in Wasser dispergiert und dem Kind als Suspension verabreicht. Diese Praxis führt zu mehreren Fehlerpunkten, einschließlich Unangenehmheit, die zur Ablehnung des Arzneimittels führt, und Mangel an sauberem Wasser für die Resuspendierung. Somit bleibt ein kritischer Bedarf, Dosierungsformen zu entwickeln, die kein Zerkleinern und Suspendieren erfordern. Die Forscher haben eine Formulierung entwickelt, die von Techniken inspiriert ist, die kürzlich auf dem Gebiet der Molekularküche beschrieben wurden und Öle in Gele umwandeln, die auch als "Oleogele" bekannt sind. Öle werden seit langem in der Lebensmittelindustrie verwendet und haben ein sehr gut etabliertes Sicherheitsprofil. Aus Pflanzen gewonnene Öle stellen ein attraktives Vehikel für die Arzneimittelabgabe dar. Viele Arzneistoffe haben hydrophobe Eigenschaften und haben daher eine größere Benetzbarkeit und Löslichkeit in Öl im Vergleich zu Wasser. Die Aufnahme von Fetten stimuliert die Sekretion von Gallensalzen und Enzymen, die die Arzneimittelauflösung in den physiologischen Flüssigkeiten und die Arzneimittelabsorption verbessern. Darüber hinaus ermöglicht die Umwandlung von Ölen in Gele die Veränderung des Mundgefühls und der Textur der Darreichungsform, was sich auf die Patientenakzeptanz auswirkt.

Das Ziel dieser explorativen Studie ist es, die Bioverfügbarkeit von Azithromycin von oralen und rektalen Oleogelen bei gesunden Freiwilligen zu bestimmen und eine erste Sicherheitsbewertung der Oleogele vorzunehmen. Die Referenz-Azithromycin-Tablette hat eine Bioverfügbarkeit von 38 % mit einer AUC von 4,3 µg*h/ml, Cmax von 0,5 µg/ml und Tmax von 2,2 Stunden. Die Halbwertszeit beträgt etwa 68 Stunden. Das Sicherheitsprofil von Azithromycin wurde gut charakterisiert und Einzeldosen von Azithromycin werden gut vertragen, mit häufigen Reaktionen wie Durchfall/weicher Stuhlgang, Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie und Vaginitis (alle weniger als 10 % der Studienteilnehmer).

Die interindividuelle Variabilität der Parameterschätzungen der Pharmakokinetik (PK) für das Azithromycin-Oleogel wurde aus unseren präklinischen Studien zum Azithromycin-Oleogel bei Schweinen abgeleitet; der Variationskoeffizient sowohl für orale Tabletten, orale Oleogele als auch rektale Oleogele liegt zwischen 30–40 %. Diese Schätzungen der interindividuellen Variabilität informierten unsere Anzahl an Probanden (N = 21) für diese Crossover-Studie. Zusätzliche Schätzungen des Variabilitätskoeffizienten für orale Tabletten wurden in der Literatur gefunden und betrugen etwa 30 %.

Azithromycin ist nicht für die rektale Verabreichung zugelassen. Unsere eigenen Studien mit rektalem Azithromycin-Oleogel bei weiblichen Yorkshire-Schweinen in Dosen von 5 mg/kg (40-70 kg Gewichtsbereich) ergaben jedoch die folgenden pharmakokinetischen Parameter: Cmax = 0,224 mcg/ml (CV 35 %, n = 4) ; AUC 1,680 mcg*h/ml (VK 30 %, n=4). Die Tiere wurden rektal mit Azithromycin-Oleogel behandelt. Nach 24 h wurden unter Anästhesie endoskopisch Gewebeschleimhautbiopsien aus dem Rektum entnommen. Die Proben wurden fixiert und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt und von einem klinischen Pathologen analysiert. Insgesamt gab es in unseren vorklinischen Schweinemodellen weder durch grobe Beobachtung noch durch histologische Untersuchung Hinweise auf Aktivität, Chronizität oder Toxizität des rektalen Gewebes in der kolorektalen Schleimhaut des Rektums (Tabelle 2). Dies steht im Einklang mit zwei explorativen klinischen Studien mit einem Azithromycin-Zäpfchen, die keine klinisch beobachteten oder von Patienten berichteten Sicherheitsbedenken außer Durchfall bei Dosen von 125-500 mg oder 1 g Azithromycin-Zäpfchen berichteten.

Dies ist eine explorative Studie zur Beschreibung der Pharmakokinetik des oralen und rektalen Oleogels von Azithromycin beim Menschen im Vergleich zum oralen Referenzarzneimittel, um die Auswirkungen der neuartigen Formulierung auf die Bioverfügbarkeit zu bewerten. Die Prüfärzte werden eine randomisierte, ausgewogene Crossover-Studie zur oralen Bioverfügbarkeit mit Einzeldosis, drei Behandlungen und drei Perioden unter nüchternen Bedingungen durchführen, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Azithromycin-Oleogel zu bewerten und die Bioverfügbarkeit des Azithromycin-Oleogels mit dem Referenzarzneimittel zu vergleichen. Das Cross-Over-Design minimiert die interindividuelle Variabilität. Angesichts des Variabilitätskoeffizienten von Azithromycin, der beim Menschen für das Referenzarzneimittel auf 30 % und für das Oleogel in Schweineexperimenten auf 30–40 % geschätzt wird, schätzen die Forscher, dass 21 Probanden ausreichen werden. Diese Zahl berücksichtigt auch mögliche Studienabbrecher. Da die Halbwertszeit von Azithromycin 68 Stunden beträgt, werden die Prüfärzte 17 Tage zwischen den Arzneimittelverabreichungen verstreichen lassen, um eine ausreichende Auswaschung von mindestens 5 Halbwertszeiten von Azithromycin zu ermöglichen. Die Studienteilnehmer werden engmaschig auf Anzeichen von Nebenwirkungen überwacht.

Die Probanden erhalten 250 mg Azithromycin in jeder Formulierung. Die maximal empfohlene Dosis von Azithromycin beim Menschen beträgt 2 g in der oralen Formulierung (Bioverfügbarkeit = 38 %; effektive Dosis = ~ 760 mg) oder 500 mg in der IV-Formulierung. Die an Menschen verabreichte Höchstdosis beträgt 4 g intravenös mit den folgenden pharmakokinetischen Messwerten: Cmax 9,91 µg/ml, AUC 82 µg*h/ml. Bei dieser hohen Dosis waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen Übelkeit, Erbrechen und Tinnitus, die leicht waren. Bei Patienten, denen 2 g Azithromycin intravenös verabreicht wurden, entwickelten 4 von 6 eine Neutropenie; dies wurde jedoch bei 4 g nicht beobachtet. Basierend auf unseren nichtklinischen Daten bei Schweinen mit einer Dosierung von 5 mg/kg und einem Gewichtsbereich von 40–70 kg würde die äquivalente Humandosis 4,06–4,89 betragen mg/kg (ungefähr 305-367 mg für eine 75 kg schwere Person). Das maximale Azithromycin, das ein Proband aufnehmen würde, beträgt 250 mg, was immer noch niedriger ist als die 2-g-Dosis mit 38 % Bioverfügbarkeit (~760 mg).

Die Probanden werden bis zu 28 Tage vor der ersten Dosis untersucht. Behandlungszeitraum 1 beginnt mit der Baseline, wenn die Probanden in der Nacht zuvor für eine 10-stündige Fastennacht vor der ersten Dosis in das Studienzentrum aufgenommen werden. Nach der Zulassung werden die Fächer vor dem Studium bewertet. Den Probanden wird vor dem ersten studienspezifischen Verfahren während der Baseline (z. B. Blutentnahme) eine Probandennummer zugewiesen. Unmittelbar vor der Verabreichung wird eine Randomisierungsnummer zugewiesen, nachdem die Ergebnisse der Baseline-Evaluierung ihre Eignung für die weitere Studie festgestellt haben.

Nach 10-stündigem Fasten über Nacht erhält der Proband eine Einzeldosis des rektalen Oleogel-Tests [X] (250 mg Arzneimittel in etwa 15 ml Oleogel) mit fortgesetztem schnellen, oralen Oleogel-Test [T] (250 mg Arzneimittel in etwa 15 ml Oleogel ) oder orale Referenztablette [R] mit 240 ml Wasser. Danach sollten die Probanden vier Stunden lang im nüchternen Zustand bleiben und in aufrechter oder halb liegender Position sitzen. Kurzfristige Gehzeiten sind für studienbezogene Tätigkeiten und Toilettengänge erlaubt. Blutproben werden vor der Verabreichung und in den nächsten 72 Stunden entnommen. Wasser ist ad libitum erlaubt, außer eine Stunde vor und eine Stunde nach der Dosierung. Den Probanden werden während der gesamten Studie standardisierte Mahlzeiten nach einem vordefinierten Zeitplan serviert.

Nach etwa 17 Tagen Abwesenheit von der Studie kehren die Probanden für Behandlungszeitraum 2 zum Studienzentrum zurück und werden ähnlichen Untersuchungen und Blutentnahmen unterzogen wie in Behandlungszeitraum 1. Die verabreichte Behandlung wird im Randomisierungsplan festgelegt.

Nach etwa 17 Tagen Abwesenheit von der Studie kehren die Probanden für den Behandlungszeitraum 3 zum Studienzentrum zurück und unterziehen sich ähnlichen Untersuchungen und Blutentnahmen wie in den Behandlungszeiträumen 1 und 2. Die verabreichte Behandlung wird im Randomisierungsplan definiert.

Die Auswertung am Ende der Studie (EOS) wird nach Abschluss der endgültigen PK-Probe nach Behandlungszeitraum 3 oder bis zu 7 Tage danach durchgeführt.