Uno studio BA crossover a dose singola, a tre vie, a tre sequenze, sull'azitromicina Oleogel

I bambini hanno difficoltà a deglutire le compresse, comprese le compresse di azitromicina (AZT). Nei paesi a basso livello socioeconomico, le compresse vengono tipicamente frantumate, disperse in acqua e somministrate come sospensione al bambino. Questa pratica introduce diversi punti di insuccesso, inclusa la sgradevolezza che porta al rifiuto del farmaco e la mancanza di acqua pulita per la risospensione. Pertanto, rimane la necessità critica di sviluppare forme di dosaggio che non richiedano frantumazione e sospensione. I ricercatori hanno sviluppato una formulazione ispirata a tecniche recentemente descritte nel campo della gastronomia molecolare che trasformano gli oli in gel, noti anche come "oleogel". Gli oli hanno una lunga storia di utilizzo nell'industria alimentare e un profilo di sicurezza molto consolidato. Gli oli di origine vegetale rappresentano un veicolo attraente per la somministrazione di farmaci. Molti farmaci hanno proprietà idrofobiche e quindi hanno una maggiore bagnabilità e solubilità in olio rispetto all'acqua. L'ingestione di grassi stimola la secrezione di sali biliari ed enzimi che migliorano la dissoluzione del farmaco nei fluidi fisiologici e l'assorbimento del farmaco. Inoltre, la conversione degli oli in gel consente di alterare la sensazione in bocca e la consistenza della forma farmaceutica, il che influisce sull'accettazione da parte del paziente.

Lo scopo di questo studio esplorativo è determinare la biodisponibilità dell'azitromicina degli oleogel orali e rettali in volontari sani, nonché effettuare una valutazione iniziale della sicurezza degli oleogel. La compressa di azitromicina di riferimento ha una biodisponibilità del 38%, con un'AUC di 4,3 mcg*hr/ml, Cmax 0,5 mcg/ml e Tmax di 2,2 ore. L'emivita è di circa 68 ore. Il profilo di sicurezza dell'azitromicina è stato ben caratterizzato e singole dosi di azitromicina sono ben tollerate, con reazioni comuni tra cui diarrea/feci molli, nausea, dolore addominale, vomito, dispepsia e vaginite (tutte meno del 10% dei soggetti negli studi).

La variabilità interindividuale delle stime dei parametri farmacocinetici (PK) per l'oleogel di azitromicina deriva dai nostri studi preclinici sull'oleogel di azitromicina nei suini; il coefficiente di variazione sia per le compresse orali che per gli oleogel orali e per gli oleogel rettali è compreso tra il 30 e il 40%. Queste stime della variabilità intersoggettiva hanno informato il nostro numero di soggetti, (N=21), per questo studio incrociato. Ulteriori stime del coefficiente di variabilità per le compresse orali sono state trovate in letteratura ed erano circa il 30%.

L'azitromicina non è approvata per la somministrazione rettale. Tuttavia, i nostri studi sull'oleogel di azitromicina rettale in suini femmina Yorkshire a dosi di 5 mg/kg (intervallo di peso 40-70 kg) hanno rilevato i seguenti parametri farmacocinetici: Cmax= 0,224 mcg/ml (CV 35%, n=4) ; AUC 1,680 mcg*h/ml (CV 30%, n=4). Gli animali sono stati trattati con oleogel di azitromicina per via rettale. Dopo 24 ore, le biopsie della mucosa tissutale sono state raccolte dal retto per via endoscopica in anestesia. I campioni sono stati fissati e colorati con ematossilina ed eosina e analizzati da un patologo clinico. Nel complesso, non vi è stata alcuna evidenza di attività, cronicità o tossicità del tessuto rettale nella mucosa colorettale del retto nei nostri modelli preclinici di suini, né mediante osservazione grossolana né esame istologico (Tabella 2). Ciò è in linea con due studi clinici esplorativi su una supposta di azitromicina, che non hanno riportato alcun problema di sicurezza osservato clinicamente o riportato dal paziente oltre alla diarrea a dosi di 125-500 mg o 1 g di supposta di azitromicina.

Questo è uno studio esplorativo per descrivere la farmacocinetica dell'oleogel orale e rettale di azitromicina nell'uomo rispetto al farmaco orale di riferimento per valutare l'impatto della nuova formulazione sulla biodisponibilità. I ricercatori eseguiranno uno studio di biodisponibilità orale randomizzato, bilanciato, a dose singola, tre trattamenti, tre periodi, crossover in condizioni di digiuno per valutare la sicurezza e la tollerabilità dell'azitromicina oleogel e confrontare la biodisponibilità dell'azitromicina oleogel con il farmaco di riferimento. Il design cross-over ridurrà al minimo la variabilità intersoggettiva. Dato il coefficiente di variabilità dell'azitromicina, che è stimato essere del 30% nell'uomo per il farmaco di riferimento e del 30-40% per l'oleogel negli esperimenti sui suini, i ricercatori stimano che 21 soggetti saranno sufficienti. Questo numero tiene conto anche di eventuali potenziali abbandoni delle materie. Poiché l'emivita dell'azitromicina è di 68 ore, gli investigatori concederanno 17 giorni tra le somministrazioni del farmaco per consentire un lavaggio sufficiente di almeno 5 emivite dell'azitromicina. I soggetti nello studio saranno attentamente monitorati per eventuali segni di reazioni avverse.

Ai soggetti verranno somministrati 250 mg di azitromicina in ciascuna formulazione. La dose massima raccomandata di azitromicina nell'uomo è di 2 g nella formulazione orale (biodisponibilità = 38%; dose efficace = ~760 mg) o 500 mg nella formulazione IV. La dose massima somministrata all'uomo è di 4 g per via endovenosa con le seguenti misurazioni farmacocinetiche: Cmax 9,91 mcg/ml, AUC 82 mcg*h/ml. A questa dose elevata, gli effetti collaterali osservati erano più comunemente nausea, vomito e tinnito che erano lievi. Nei soggetti trattati con 2 g di azitromicina per via endovenosa, 4 su 6 hanno sviluppato neutropenia; tuttavia, questo non è stato visto a 4g. Sulla base dei nostri dati preclinici nei suini con un dosaggio di 5 mg/kg e un intervallo di peso compreso tra 40 e 70 kg, la dose umana equivalente sarebbe di 4,06-4,89 mg/kg (circa 305-367 mg per una persona di 75 kg). L'azitromicina massima assorbibile da un soggetto è di 250 mg, che è ancora inferiore alla dose di 2 g con una biodisponibilità del 38% (~ 760 mg).

I soggetti verranno sottoposti a screening fino a 28 giorni prima della prima dose. Il Periodo di trattamento 1 inizia con il basale quando i soggetti sono ammessi al centro studi la sera prima per un digiuno notturno di 10 ore prima della prima dose. Dopo l'ammissione, i soggetti saranno sottoposti a valutazioni pre-studio. Ai soggetti verrà assegnato un numero di soggetto prima della prima procedura specifica dello studio durante il basale (ad esempio, campione di sangue). Verrà assegnato un numero di randomizzazione appena prima della somministrazione, dopo che i risultati della valutazione di base hanno stabilito la continua ammissibilità allo studio.

Dopo un digiuno notturno di 10 ore, il soggetto riceverà una singola dose di test di oleogel rettale [X] (250 mg di farmaco in circa 15 ml di oleogel) con test di oleogel orale veloce continuato [T] (250 mg di farmaco in circa 15 ml di oleogel ), o compressa orale di riferimento [R] con 240 ml di acqua. Per quattro ore successive, i soggetti devono rimanere a digiuno e seduti in posizione eretta o semi-sdraiata. Sono consentiti brevi periodi di deambulazione per attività di studio e uso dei servizi igienici. I campioni di sangue verranno prelevati prima della somministrazione e nelle successive 72 ore. L'acqua sarà consentita ad libitum tranne un'ora prima e un'ora dopo la somministrazione. Ai soggetti verranno serviti pasti standardizzati secondo un programma predefinito durante lo studio.

Dopo un periodo di circa 17 giorni lontano dallo studio, i soggetti torneranno al sito dello studio per il Periodo di trattamento 2 e saranno sottoposti a valutazioni e prelievo di sangue simili al Periodo di trattamento 1. Il trattamento somministrato sarà definito nel programma di randomizzazione.

Dopo un periodo di circa 17 giorni lontano dallo studio, i soggetti torneranno al sito dello studio per il Periodo di trattamento 3 e saranno sottoposti a valutazioni e prelievo di sangue simili ai Periodi di trattamento 1 e 2. Il trattamento somministrato sarà definito nel programma di randomizzazione.

La valutazione di fine studio (EOS) verrà eseguita dopo il completamento del campione PK finale dopo il Periodo di trattamento 3 o fino a 7 giorni successivi.