Een single-dose, drieweg, drie-sequentie, crossover BA-studie van Azithromycin Oleogel

Kinderen hebben moeite met het doorslikken van tabletten, waaronder azitromycine (AZT) tabletten. In lage sociaaleconomische landen worden tabletten meestal geplet, in water gedispergeerd en als suspensie aan het kind toegediend. Deze praktijk introduceert verschillende faalpunten, waaronder onverteerbaarheid die leidt tot weigering van het medicijn en gebrek aan schoon water voor resuspensie. Er blijft dus een kritieke behoefte bestaan ​​om doseringsvormen te ontwikkelen die niet fijngemaakt en gesuspendeerd hoeven te worden. De onderzoekers hebben een formulering ontwikkeld die is geïnspireerd op technieken die recentelijk zijn beschreven op het gebied van de moleculaire gastronomie en die oliën omzetten in gels, ook wel "oleogels" genoemd. Oliën worden al lang in de voedingsindustrie gebruikt en hebben een zeer goed ingeburgerd veiligheidsprofiel. Plantaardige oliën vormen een aantrekkelijk middel voor medicijnafgifte. Veel medicijnen hebben hydrofobe eigenschappen en hebben daarom een ​​grotere bevochtigbaarheid en oplosbaarheid in olie in vergelijking met water. Inname van vetten stimuleert de afscheiding van galzouten en enzymen die het oplossen van geneesmiddelen in de fysiologische vloeistoffen en de opname van geneesmiddelen bevorderen. Bovendien maakt het omzetten van oliën in gels het mogelijk om het mondgevoel en de textuur van de doseringsvorm te veranderen, wat de acceptatie door de patiënt beïnvloedt.

Het doel van deze verkennende studie is om de biologische beschikbaarheid van azithromycine van orale en rectale oleogels bij gezonde vrijwilligers te bepalen en om een ​​eerste veiligheidsevaluatie van de oleogels te maken. De referentie-azithromycinetablet heeft een biologische beschikbaarheid van 38%, met een AUC van 4,3 mcg*uur/ml, Cmax 0,5 mcg/ml en Tmax van 2,2 uur. De halfwaardetijd is ongeveer 68 uur. Het veiligheidsprofiel van azitromycine is goed gekarakteriseerd en enkele doses azitromycine worden goed verdragen, met veel voorkomende reacties waaronder diarree/dunne ontlasting, misselijkheid, buikpijn, braken, dyspepsie en vaginitis (allemaal minder dan 10% van de proefpersonen in studies).

De interindividuele variabiliteit van de farmacokinetische (PK) parameterschattingen voor de azithromycine-oleogel zijn afgeleid van onze preklinische studies van de azithromycine-oleogel bij varkens; de variatiecoëfficiënt voor zowel de orale tabletten, orale oleogels en rectale oleogels ligt tussen 30-40%. Deze schattingen van intersubject-variabiliteit informeerden ons aantal proefpersonen (N=21) voor dit cross-overonderzoek. Aanvullende schattingen van de variabiliteitscoëfficiënt voor orale tabletten werden gevonden in de literatuur en waren ongeveer 30%.

Azitromycine is niet goedgekeurd voor rectale toediening. Onze eigen studies van de rectale azithromycine-oleogel bij vrouwelijke Yorkshire-varkens in doses van 5 mg/kg (40-70 kg gewichtsbereik) vonden echter de volgende farmacokinetische parameters: Cmax= 0,224 mcg/ml (CV 35%, n=4) ; AUC 1,680 mcg*u/ml (CV 30%, n=4). De dieren werden rectaal behandeld met azitromycine-oleogel. Na 24 uur werden weefselslijmvliesbiopten endoscopisch onder anesthesie uit het rectum verzameld. Monsters werden gefixeerd en gekleurd met hematoxyline en eosine en geanalyseerd door een klinisch patholoog. Over het algemeen was er geen bewijs van activiteit, chroniciteit of rectale weefseltoxiciteit in het colorectale slijmvlies van het rectum in onze preklinische varkensmodellen, noch door grove observatie, noch door histologisch onderzoek (tabel 2). Dit is in overeenstemming met twee verkennende klinische onderzoeken met een azithromycine-zetpil, die naast diarree bij doses van 125-500 mg of 1 g azithromycine-zetpil geen klinisch waargenomen of door de patiënt gemelde veiligheidsproblemen aan het licht brachten.

Dit is een verkennend onderzoek om de farmacokinetiek van de azithromycine orale en rectale oleogel bij mensen te beschrijven in vergelijking met het orale referentiegeneesmiddel om de impact van de nieuwe formulering op de biologische beschikbaarheid te beoordelen. De onderzoekers zullen een gerandomiseerde, gebalanceerde, enkele dosis, drie behandelingen, drie perioden, cross-over orale biologische beschikbaarheidsstudie uitvoeren onder nuchtere omstandigheden om de veiligheid en verdraagbaarheid van azithromycine-oleogel te evalueren en de biologische beschikbaarheid van de azithromycine-oleogel te vergelijken met het referentiegeneesmiddel. Het cross-over design minimaliseert intersubject variabiliteit. Gezien de variabiliteitscoëfficiënt van azithromycine, die wordt geschat op 30% bij mensen voor het referentiegeneesmiddel en 30-40% voor de oleogel bij varkensexperimenten, schatten de onderzoekers dat 21 proefpersonen voldoende zullen zijn. Dit aantal houdt ook rekening met mogelijke uitval van vakken. Omdat de halfwaardetijd van azitromycine 68 uur is, zullen de onderzoekers 17 dagen tussen de medicijntoedieningen laten om voldoende uitspoeling van ten minste 5 halfwaardetijden van azithromycine mogelijk te maken. Onderwerpen in de studie zullen nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van bijwerkingen.

Proefpersonen krijgen 250 mg azithromycine in elke formulering. De maximaal aanbevolen dosis azitromycine bij mensen is 2 g in de orale formulering (biologische beschikbaarheid = 38%; effectieve dosis = ~760 mg) of 500 mg in de IV-formulering. De maximale dosis die aan mensen wordt toegediend is 4 g intraveneus met de volgende farmacokinetische metingen: Cmax 9,91 mcg/ml, AUC 82 mcg*u/ml. Bij deze hoge dosis waren de waargenomen bijwerkingen meestal misselijkheid, braken en tinnitus, die mild waren. Bij proefpersonen die 2 g intraveneus azithromycine kregen toegediend, ontwikkelden 4 van de 6 neutropenie; dit werd echter niet gezien bij 4g. Op basis van onze niet-klinische gegevens bij varkens met een dosering van 5 mg/kg en een gewichtsbereik van 40-70 kg, zou de equivalente dosis voor de mens 4,06-4,89 zijn. mg/kg (ongeveer 305-367 mg voor een persoon van 75 kg). De maximale azithromycine die een proefpersoon zou absorberen is 250 mg, wat nog steeds lager is dan de dosis van 2 g met 38% biologische beschikbaarheid (~ 760 mg).

Proefpersonen zullen tot 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis worden gescreend. Behandelingsperiode 1 begint met baseline wanneer proefpersonen de avond ervoor worden opgenomen in het onderzoekscentrum voor een nachtelijke vastenperiode van 10 uur voorafgaand aan de eerste dosis. Na toelating ondergaan proefpersonen pre-studie evaluaties. De proefpersonen krijgen een proefpersoonnummer toegewezen vóór de eerste studiespecifieke procedure tijdens de basislijn (bijv. bloedmonster). Vlak voor de dosering zal een randomisatienummer worden toegekend, nadat de resultaten van de basislijnevaluatie hebben vastgesteld dat ze in aanmerking blijven komen voor de studie.

Na 10 uur vasten gedurende de nacht, krijgt de proefpersoon een enkele dosis rectale oleogel-test [X] (250 mg geneesmiddel in ongeveer 15 ml oleogel) met voortgezette snelle, orale oleogel-test [T] (250 mg geneesmiddel in ongeveer 15 ml oleogel ), of orale referentietablet [R] met 240 ml water. Gedurende vier uur daarna moeten de proefpersonen nuchter blijven en rechtop of half liggend zitten. Voor studiegerelateerde activiteiten en toiletgebruik is korte periodes van lopen toegestaan. Bloedmonsters zullen vóór de dosis en gedurende de volgende 72 uur worden verkregen. Water is ad libitum toegestaan, behalve een uur voor en een uur na toediening. De proefpersonen krijgen tijdens het onderzoek gestandaardiseerde maaltijden volgens een vooraf bepaald schema.

Na een periode van ongeveer 17 dagen na het onderzoek keren de proefpersonen terug naar de onderzoekslocatie voor behandelingsperiode 2 en ondergaan ze beoordelingen en bloedafname vergelijkbaar met behandelingsperiode 1. De toegediende behandeling wordt vastgelegd in het randomisatieschema.

Na een periode van ongeveer 17 dagen na het onderzoek, keren de proefpersonen terug naar de onderzoekslocatie voor behandelingsperiode 3 en ondergaan ze beoordelingen en bloedafname vergelijkbaar met behandelingsperioden 1 en 2. De toegediende behandeling zal worden gedefinieerd in het randomisatieschema.

De evaluatie aan het einde van de studie (EOS) zal worden uitgevoerd na voltooiing van het definitieve PK-monster na behandelingsperiode 3 of tot 7 dagen daarna.