Однодозовое, трехстороннее, трехпоследовательное перекрестное исследование БА азитромицина олеогеля

Дети испытывают трудности с глотанием таблеток, включая таблетки азитромицина (AZT). В странах с низким социально-экономическим положением таблетки обычно измельчают, растворяют в воде и вводят ребенку в виде суспензии. Эта практика приводит к нескольким точкам отказа, включая неприятный вкус, ведущий к отказу от препарата, и отсутствие чистой воды для ресуспендирования. Таким образом, остается острая необходимость в разработке лекарственных форм, не требующих измельчения и суспендирования. Исследователи разработали рецептуру, вдохновленную методами, недавно описанными в области молекулярной гастрономии, которые превращают масла в гели, также известные как «олеогели». Масла имеют длительную историю использования в пищевой промышленности и хорошо зарекомендовавший себя профиль безопасности. Растительные масла представляют собой привлекательное средство доставки лекарств. Многие лекарства обладают гидрофобными свойствами и, следовательно, имеют большую смачиваемость и растворимость в масле по сравнению с водой. Прием внутрь жиров стимулирует секрецию желчных солей и ферментов, которые усиливают растворение лекарств в физиологических жидкостях и их всасывание. Кроме того, преобразование масел в гели позволяет изменить ощущение во рту и текстуру лекарственной формы, что влияет на приемлемость для пациента.

Целью данного исследовательского исследования является определение биодоступности азитромицина в пероральных и ректальных олеогелях у здоровых добровольцев, а также первоначальная оценка безопасности олеогелей. Эталонная таблетка азитромицина имеет биодоступность 38% с AUC 4,3 мкг*ч/мл, Cmax 0,5 мкг/мл и Tmax 2,2 часа. Период полувыведения составляет примерно 68 часов. Профиль безопасности азитромицина хорошо охарактеризован, и однократные дозы азитромицина хорошо переносятся, с обычными реакциями, включая диарею/жидкий стул, тошноту, боль в животе, рвоту, диспепсию и вагинит (все менее чем у 10% субъектов в исследованиях).

Межсубъектная изменчивость оценок параметров фармакокинетики (ФК) для олеогеля азитромицина получена из наших доклинических исследований олеогеля азитромицина на свиньях; коэффициент вариации как для пероральных таблеток, так и для пероральных олеогелей составляет 30-40%. Эти оценки межсубъектной изменчивости сообщили нашему количеству субъектов (N = 21) для этого перекрестного исследования. Дополнительные оценки коэффициента вариабельности для пероральных таблеток были найдены в литературе и составили примерно 30%.

Азитромицин не одобрен для ректального введения. Однако наши собственные исследования ректального введения азитромицина олеогеля самкам йоркширских свиней в дозах 5 мг/кг (диапазон веса 40-70 кг) выявили следующие фармакокинетические параметры: Cmax=0,224 мкг/мл (CV 35%, n=4) ; AUC 1,680 мкг*ч/мл (CV 30%, n=4). Животным вводили азитромицин олеогель ректально. Через 24 часа биоптаты слизистой оболочки прямой кишки были взяты эндоскопически под анестезией. Образцы были зафиксированы и окрашены гематоксилином и эозином и проанализированы клиническим патологоанатомом. В целом, не было обнаружено никаких признаков активности, хронизации или токсичности ректальной ткани в колоректальной слизистой оболочке прямой кишки в наших доклинических моделях свиней ни при макроскопическом наблюдении, ни при гистологическом исследовании (таблица 2). Это соответствует двум предварительным клиническим испытаниям суппозиториев с азитромицином, в которых не сообщалось о каких-либо клинически наблюдаемых или сообщенных пациентами проблемах безопасности, кроме диареи при дозах 125-500 мг или 1 г суппозиториев с азитромицином.

Это предварительное исследование для описания фармакокинетики перорального и ректального олеогеля азитромицина у людей по сравнению с эталонным пероральным препаратом для оценки влияния новой лекарственной формы на биодоступность. Исследователи проведут рандомизированное, сбалансированное, однократное, трехкратное, перекрестное исследование биодоступности при пероральном приеме с тремя курсами лечения натощак, чтобы оценить безопасность и переносимость азитромицина олеогеля и сравнить биодоступность азитромицина олеогеля с эталонным препаратом. Перекрестный дизайн сведет к минимуму межсубъектную изменчивость. Учитывая коэффициент вариабельности азитромицина, который, по оценкам, составляет 30% для человека для эталонного препарата и 30-40% для олеогеля в экспериментах на свиньях, по оценкам исследователей, будет достаточно 21 субъекта. Это число также учитывает любые потенциальные отсева испытуемых. Поскольку период полувыведения азитромицина составляет 68 часов, исследователи дадут 17 дней между введениями препарата, чтобы обеспечить достаточное вымывание по крайней мере 5 периодов полувыведения азитромицина. Субъекты исследования будут находиться под пристальным наблюдением на предмет любых признаков побочных реакций.

Субъектам будет даваться 250 мг азитромицина в каждой лекарственной форме. Максимальная рекомендуемая доза азитромицина для человека составляет 2 г при приеме внутрь (биодоступность = 38%; эффективная доза = ~760 мг) или 500 мг при внутривенном введении. Максимальная доза, вводимая человеку, составляет 4 г внутривенно при следующих фармакокинетических показателях: Cmax 9,91 мкг/мл, AUC 82 мкг*ч/мл. При такой высокой дозе побочными эффектами чаще всего были тошнота, рвота и шум в ушах, которые были легкими. У субъектов, которым вводили 2 г азитромицина внутривенно, у 4 из 6 развилась нейтропения; однако этого не было замечено в 4g. На основании наших неклинических данных на свиньях при дозировке 5 мг/кг и диапазоне веса 40–70 кг эквивалентная доза для человека составит 4,06–4,89. мг/кг (приблизительно 305-367 мг для человека весом 75 кг). Максимальное количество азитромицина, которое может усвоить субъект, составляет 250 мг, что все же меньше, чем доза 2 г с биодоступностью 38% (~ 760 мг).

Субъекты будут подвергаться скринингу в течение 28 дней до первой дозы. Период лечения 1 начинается с исходного уровня, когда субъекты госпитализируются в исследовательский центр накануне вечером на 10-часовое ночное голодание перед введением первой дозы. После поступления испытуемые проходят предварительную оценку. Субъектам будет присвоен номер субъекта перед первой процедурой, специфичной для исследования, на исходном уровне (например, образец крови). Номер рандомизации будет присвоен непосредственно перед дозированием, после того как результаты базовой оценки подтвердят их право на дальнейшее исследование.

После 10-часового ночного голодания субъект получит однократную дозу ректального теста на олеогель [X] (250 мг препарата в примерно 15 мл олеогеля) с продолжением быстрого перорального теста на олеогель [T] (250 мг препарата в примерно 15 мл олеогеля). ), или эталонную таблетку для приема внутрь [R] с 240 мл воды. В течение четырех часов после этого субъекты должны оставаться в состоянии голодания и сидеть в вертикальном или полулежачем положении. Короткие периоды передвижения разрешены для занятий, связанных с учебой, и посещения туалета. Образцы крови будут получены до введения дозы и в течение следующих 72 часов. Вода будет разрешена вволю, за исключением одного часа до и одного часа после дозирования. Субъектам будет подаваться стандартное питание в соответствии с заранее определенным графиком на протяжении всего исследования.

После примерно 17-дневного периода отсутствия в исследовании субъекты вернутся в исследовательский центр для периода лечения 2 и пройдут оценку и сбор крови, аналогичные периоду лечения 1. Назначаемое лечение будет определено в графике рандомизации.

После примерно 17-дневного периода отсутствия в исследовании субъекты вернутся в исследовательский центр для периода лечения 3 и пройдут оценку и сбор крови, аналогичные периодам лечения 1 и 2. Назначаемое лечение будет определено в графике рандомизации.

Оценка окончания исследования (EOS) будет проводиться после завершения окончательного образца PK после периода лечения 3 или до 7 дней после него.