Jednodawkowe, trójdrożne, trójsekwencyjne, krzyżowe badanie BA dotyczące oleożelu azytromycyny

Dzieci mają trudności z połykaniem tabletek, w tym tabletek z azytromycyną (AZT). W krajach o niskim statusie społeczno-ekonomicznym tabletki są zwykle rozgniatane, rozpuszczane w wodzie i podawane dziecku w postaci zawiesiny. Ta praktyka wprowadza kilka punktów niepowodzenia, w tym niesmak prowadzący do odmowy przyjęcia leku i brak czystej wody do ponownego sporządzania zawiesiny. Tak więc, istnieje krytyczna potrzeba opracowania postaci dawkowania, które nie wymagają kruszenia i sporządzania zawiesiny. Badacze opracowali preparat inspirowany technikami niedawno opisanymi w dziedzinie kuchni molekularnej, które przekształcają oleje w żele, znane również jako „oleożele”. Oleje mają długą historię stosowania w przemyśle spożywczym i bardzo dobrze ugruntowany profil bezpieczeństwa. Oleje pochodzenia roślinnego stanowią atrakcyjny nośnik dostarczania leków. Wiele leków ma właściwości hydrofobowe, a zatem ma większą zwilżalność i rozpuszczalność w oleju w porównaniu z wodą. Spożycie tłuszczów stymuluje wydzielanie soli żółciowych i enzymów, które zwiększają rozpuszczanie leku w płynach fizjologicznych i wchłanianie leku. Ponadto przekształcanie olejków w żele umożliwia zmianę odczucia w jamie ustnej i tekstury postaci dawkowania, co wpływa na akceptację przez pacjenta.

Celem tego badania eksploracyjnego jest określenie biodostępności azytromycyny w oleożelach doustnych i doodbytniczych u zdrowych ochotników oraz wstępna ocena bezpieczeństwa oleożeli. Referencyjna tabletka azytromycyny ma biodostępność 38%, AUC 4,3 μg*h/ml, Cmax 0,5 μg/ml i Tmax 2,2 godziny. Okres półtrwania wynosi około 68 godzin. Profil bezpieczeństwa azytromycyny został dobrze scharakteryzowany, a pojedyncze dawki azytromycyny są dobrze tolerowane, a częste reakcje obejmują biegunkę/luźne stolce, nudności, ból brzucha, wymioty, niestrawność i zapalenie pochwy (wszystkie u mniej niż 10% badanych).

Zmienność międzyosobnicza oszacowanych parametrów farmakokinetycznych (PK) dla oleożelu azytromycyny pochodzi z naszych przedklinicznych badań oleożelu azytromycyny u świń; współczynnik zmienności zarówno dla tabletek doustnych, oleożeli doustnych, jak i oleożeli doodbytniczych wynosi między 30-40%. Te szacunki zmienności międzyosobniczej poinformowały naszą liczbę pacjentów (N = 21) dla tego badania krzyżowego. W literaturze znaleziono dodatkowe szacunki współczynnika zmienności dla tabletek doustnych, które wynosiły około 30%.

Azytromycyna nie jest dopuszczona do podawania doodbytniczego. Jednak nasze własne badania doodbytniczego oleożelu azytromycyny u samic świń rasy Yorkshire w dawkach 5 mg/kg (zakres masy 40-70 kg) wykazały następujące parametry farmakokinetyczne: Cmax= 0,224 μg/ml (CV 35%, n=4) ; AUC 1,680 µg*h/ml (CV 30%, n=4). Zwierzętom podawano doodbytniczo oleożel azytromycyny. Po 24 godzinach biopsje tkanki błony śluzowej pobrano z odbytnicy endoskopowo w znieczuleniu. Próbki utrwalono i wybarwiono hematoksyliną i eozyną oraz przeanalizowano przez patologa klinicznego. Ogólnie rzecz biorąc, nie było dowodów na aktywność, przewlekłość lub toksyczność tkanki odbytnicy w błonie śluzowej jelita grubego odbytnicy w naszych przedklinicznych modelach świń, ani przez obserwację masową, ani badanie histologiczne (Tabela 2). Jest to zgodne z dwoma eksploracyjnymi badaniami klinicznymi czopków azytromycyny, w których nie zgłoszono żadnych klinicznie obserwowanych lub zgłaszanych przez pacjentów obaw związanych z bezpieczeństwem poza biegunką przy dawkach 125-500 mg lub 1 g czopka azytromycyny.

Jest to badanie eksploracyjne mające na celu opisanie farmakokinetyki doustnego i doodbytniczego oleożelu azytromycyny u ludzi w porównaniu z referencyjnym lekiem doustnym w celu oceny wpływu nowego preparatu na biodostępność. Badacze przeprowadzą randomizowane, zbilansowane badanie biodostępności po podaniu pojedynczej dawki, trzech zabiegów, trzech okresów, naprzemiennego podania doustnego na czczo w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji oleożelu azytromycyny oraz porównania biodostępności oleożelu azytromycyny z lekiem referencyjnym. Projekt krzyżowy zminimalizuje zmienność międzyosobniczą. Biorąc pod uwagę współczynnik zmienności azytromycyny, który szacuje się na 30% u ludzi dla leku referencyjnego i 30-40% dla oleożelu w eksperymentach na świniach, badacze szacują, że wystarczy 21 osób. Liczba ta uwzględnia również wszelkie potencjalne porzucenia przedmiotów. Ponieważ okres półtrwania azytromycyny wynosi 68 godzin, badacze dadzą 17 dni między podaniami leku, aby umożliwić wystarczające wypłukanie co najmniej 5 okresów półtrwania azytromycyny. Osoby biorące udział w badaniu będą ściśle monitorowane pod kątem jakichkolwiek objawów działań niepożądanych.

Pacjenci otrzymają 250 mg azytromycyny w każdym preparacie. Maksymalna zalecana dawka azytromycyny u ludzi to 2 g w postaci doustnej (biodostępność = 38%; dawka skuteczna = ~760 mg) lub 500 mg w postaci dożylnej. Maksymalna dawka podawana ludziom wynosi 4 g dożylnie z następującymi pomiarami farmakokinetycznymi: Cmax 9,91 μg/ml, AUC 82 μg*h/ml. Przy tak dużej dawce obserwowanymi działaniami niepożądanymi były najczęściej nudności, wymioty i szum w uszach, które były łagodne. U 4 z 6 osób, którym podano dożylnie 2 g azytromycyny, wystąpiła neutropenia; jednak nie zaobserwowano tego przy 4 g. W oparciu o nasze dane niekliniczne dotyczące świń z dawką 5 mg/kg i zakresem masy ciała 40-70 kg, równoważna dawka dla ludzi wynosiłaby 4,06-4,89 mg/kg (około 305-367 mg dla osoby ważącej 75 kg). Maksymalna dawka azytromycyny, jaką pacjent może wchłonąć, wynosi 250 mg, co nadal jest wartością niższą niż dawka 2 g przy 38% biodostępności (~760 mg).

Pacjenci będą badani przesiewowo przez okres do 28 dni przed podaniem pierwszej dawki. Okres leczenia 1 rozpoczyna się od linii podstawowej, gdy osobników przyjmuje się do ośrodka badawczego poprzedniej nocy na 10-godzinny post na noc przed podaniem pierwszej dawki. Po przyjęciu przedmioty zostaną poddane ocenie wstępnej. Osobnikom zostanie przydzielony numer podmiotu przed pierwszą procedurą specyficzną dla badania w punkcie wyjściowym (np. pobraniem próbki krwi). Numer randomizacji zostanie przydzielony tuż przed dawkowaniem, po tym, jak wyniki oceny wyjściowej ustalą, czy kwalifikują się do dalszego badania.

Po 10-godzinnym poście przez noc, pacjent otrzyma pojedynczą dawkę doodbytniczego testu oleożelowego [X] (250 mg leku w około 15 ml oleożelu) z kontynuacją szybkiego, doustnego testu oleożelowego [T] (250 mg leku w około 15 ml oleożelu ) lub doustna tabletka referencyjna [R] z 240 ml wody. Następnie przez cztery godziny badani powinni pozostawać na czczo i siedzieć w pozycji pionowej lub półleżącej. Dozwolone są krótkie okresy poruszania się w celu wykonywania czynności związanych z nauką i korzystania z toalety. Próbki krwi zostaną pobrane przed podaniem dawki iw ciągu następnych 72 godzin. Woda będzie dozwolona ad libitum, z wyjątkiem jednej godziny przed i jednej godziny po podaniu. Przez cały czas trwania badania badani będą otrzymywać wystandaryzowane posiłki zgodnie z wcześniej ustalonym harmonogramem.

Po mniej więcej 17-dniowym okresie poza badaniem uczestnicy powrócą do ośrodka badawczego na okres leczenia 2 i zostaną poddani ocenie i pobraniu krwi podobnie jak w okresie leczenia 1. Zastosowane leczenie zostanie określone w harmonogramie randomizacji.

Po mniej więcej 17-dniowej przerwie w badaniu uczestnicy powrócą do ośrodka badawczego na okres leczenia 3 i zostaną poddani ocenie i pobraniu krwi podobnie jak w okresach leczenia 1 i 2. Zastosowane leczenie zostanie określone w harmonogramie randomizacji.

Ocena na koniec badania (EOS) zostanie przeprowadzona po zakończeniu pobierania końcowej próbki PK po 3. okresie leczenia lub do 7 dni później.