阿奇霉素油凝胶的单剂量、三效、三序列、交叉 BA 研究

儿童难以吞咽包括阿奇霉素 (AZT) 药片在内的药片。 在低社会经济国家，药片通常被压碎，分散在水中，并作为悬浮液给孩子服用。 这种做法引入了几个失败点，包括导致拒绝药物的不合口味和缺乏用于重新悬浮的清洁水。 因此，仍然迫切需要开发不需要压碎和悬浮的剂型。 研究人员开发了一种配方，其灵感来自分子美食学领域最近描述的技术，该技术将油转化为凝胶，也称为“油凝胶”。 油在食品工业中的使用历史悠久，并且具有非常完善的安全性。 植物油代表了一种有吸引力的药物输送载体。 许多药物具有疏水性，因此与水相比，在油中具有更大的润湿性和溶解性。 脂肪的摄入会刺激胆汁盐和酶的分泌，从而增强药物在生理体液中的溶解和药物的吸收。 此外，将油转化为凝胶可以改变剂型的口感和质地，从而影响患者的接受度。

这项探索性研究的目的是确定健康志愿者口服和直肠油凝胶的阿奇霉素生物利用度，并对油凝胶进行初步安全性评估。 参考阿奇霉素片剂的生物利用度为 38%，AUC 为 4.3 mcg*hr/ml，Cmax 为 0.5 mcg/ml，Tmax 为 2.2 小时。 半衰期约为 68 小时。 阿奇霉素的安全性特征已得到充分表征，单剂量阿奇霉素耐受性良好，常见反应包括腹泻/稀便、恶心、腹痛、呕吐、消化不良和阴道炎（研究中所有受试者的发生率均低于 10%）。

阿奇霉素油凝胶的药代动力学 (PK) 参数估计值的受试者间变异性来自我们对猪阿奇霉素油凝胶的临床前研究；口服片剂、口服油凝胶和直肠油凝胶的变异系数在 30-40% 之间。 这些对受试者间变异性的估计为我们的受试者数量（N=21）提供了信息，用于该交叉研究。 文献中发现了口服片剂的额外变异系数估计值，约为 30%。

阿奇霉素未被批准用于直肠给药。 然而，我们自己对雌性约克夏猪直肠阿奇霉素油凝胶的研究以 5 mg/kg（40-70 kg 体重范围）的剂量发现了以下药代动力学参数：Cmax= 0.224 mcg/ml（CV 35%，n=4） ; AUC 1.680 mcg*h/ml（CV 30%，n=4）。 动物经直肠用阿奇霉素油凝胶处理。 24小时后，在麻醉下通过内窥镜从直肠收集组织粘膜活检。 样本被固定并用苏木精和曙红染色，并由临床病理学家进行分析。 总体而言，在我们的临床前猪模型中，无论是通过肉眼观察还是组织学检查，都没有发现直肠结直肠粘膜存在活动性、长期性或直肠组织毒性的证据（表 2）。 这与阿奇霉素栓剂的两项探索性临床试验一致，除了 125-500 毫克或 1 克阿奇霉素栓剂剂量下的腹泻外，没有报告任何临床观察到或患者报告的安全问题。

这是一项探索性研究，旨在描述阿奇霉素口服和直肠油凝胶与参考口服药物相比在人体中的药代动力学，以评估新制剂对生物利用度的影响。 研究人员将在禁食条件下进行一项随机、平衡、单剂量、三治疗、三期、交叉口服生物利用度研究，以评估阿奇霉素油凝胶的安全性和耐受性，并将阿奇霉素油凝胶与参比药物的生物利用度进行比较。 交叉设计将最大限度地减少受试者间的变异性。 鉴于阿奇霉素的变异系数，参考药物在人类中估计为 30%，在猪实验中油凝胶估计为 30-40%，研究人员估计 21 名受试者就足够了。 该数字还考虑了任何潜在的受试者辍学。 由于阿奇霉素的半衰期为 68 小时，研究人员将在两次给药之间间隔 17 天，以便充分洗掉至少 5 个阿奇霉素的半衰期。 将密切监测研究中的受试者是否有任何不良反应迹象。

受试者将在每种制剂中服用 250 毫克阿奇霉素。 阿奇霉素在人体中的最大推荐剂量为口服制剂 2 克（生物利用度 = 38%；有效剂量 = ~760 毫克）或静脉制剂 500 毫克。 给予人类的最大剂量为 4g 静脉内给药，具有以下药代动力学测量值：Cmax 9.91 mcg/ml，AUC 82 mcg*h/ml。 在这种高剂量下，最常见的副作用是轻微的恶心、呕吐和耳鸣。 在给予 2g 静脉注射阿奇霉素的受试者中，6 人中有 4 人出现中性粒细胞减少症；但是，这在 4g 中没有出现。 根据我们在剂量为 5 mg/kg 且体重范围为 40-70 kg 的猪中的非临床数据，等效的人剂量为 4.06-4.89 mg/kg（体重 75 公斤的人大约需要 305-367 毫克）。 受试者吸收的最大阿奇霉素为 250 毫克，仍低于 2 克剂量和 38% 的生物利用度（~760 毫克）。

在首次给药前最多 28 天对受试者进行筛选。 治疗期 1 从基线开始，当受试者在前一天晚上进入研究中心进行 10 小时过夜禁食后第一次给药。 入学后，受试者将接受预研究评估。 在基线期间的第一个研究特定程序（例如，血液样本）之前，将为受试者分配一个受试者编号。 在基线评估结果确定其继续研究资格后，将在给药前分配随机编号。

在 10 小时过夜禁食后，受试者将接受单剂量的直肠油凝胶测试 [X]（约 15 毫升油凝胶中含有 250 毫克药物），并继续进行快速口服油凝胶测试 [T]（约 15 毫升油凝胶中含有 250 毫克药物), 或口服参比药片 [R] 加 240 mL 水。 此后四个小时，受试者应保持禁食状态，并以直立或半卧位就座。 允许短暂的步行时间进行与学习相关的活动和使用厕所。 将在给药前和接下来的 72 小时内获取血样。 除了给药前一小时和给药后一小时外，将允许随意饮水。 在整个研究过程中，将根据预先定义的时间表为受试者提供标准化膳食。

在离开研究大约 17 天后，受试者将返回研究地点进行治疗期 2，并进行类似于治疗期 1 的评估和采血。 所给予的治疗将在随机化时间表中定义。

在离开研究大约 17 天后，受试者将返回研究地点进行治疗期 3，并进行类似于治疗期 1 和治疗期 2 的评估和采血。所实施的治疗将在随机化时间表中确定。

研究结束 (EOS) 评估将在治疗期 3 之后或之后最多 7 天的最终 PK 样品完成后进行。