Azithromycin Oleogel의 단일 용량, 3방향, 3순서 교차 BA 연구

어린이는 아지스로마이신(AZT) 정제를 포함한 정제를 삼키는 데 어려움이 있습니다. 사회경제적 수준이 낮은 국가에서는 일반적으로 알약을 부수고 물에 분산시켜 어린이에게 현탁액으로 투여합니다. 이 관행은 약물 거부로 이어지는 불쾌감과 현탁을 위한 깨끗한 물 부족을 포함하여 몇 가지 실패 지점을 소개합니다. 따라서, 파쇄 및 현탁이 필요하지 않은 제형을 개발하는 것이 절실히 요구된다. 연구원들은 오일을 "올레오겔"이라고도 알려진 젤로 변형시키는 분자 요리법 분야에서 최근에 기술된 기술에서 영감을 받아 제형을 개발했습니다. 오일은 식품 산업에서 오랫동안 사용되어 왔으며 매우 잘 확립된 안전성 프로필을 가지고 있습니다. 식물 유래 오일은 약물 전달을 위한 매력적인 수단입니다. 많은 약물은 소수성 특성을 가지므로 물에 비해 오일에서 더 큰 습윤성과 용해도를 갖습니다. 지방 섭취는 담즙염과 생리학적 체액에서의 약물 용해 및 약물 흡수를 향상시키는 효소의 분비를 자극합니다. 또한, 오일을 젤로 변환하면 복용 형태의 식감과 질감이 변경되어 환자 수용도에 영향을 미칩니다.

이 탐색적 연구의 목적은 건강한 지원자에서 경구 및 직장 올레오겔의 아지스로마이신 생체이용률을 결정하고 올레오겔의 초기 안전성 평가를 수행하는 것입니다. 기준 아지스로마이신 정제는 생체이용률이 38%이고 AUC는 4.3mcg*hr/ml, Cmax는 0.5mcg/ml, Tmax는 2.2시간입니다. 반감기는 약 68시간입니다. 아지스로마이신의 안전성 프로파일은 잘 규명되어 있으며 설사/묽은 변, 메스꺼움, 복통, 구토, 소화불량, 질염(모두 연구 대상자의 10% 미만)을 포함한 일반적인 반응과 함께 아지스로마이신의 단일 용량은 내약성이 우수합니다.

아지스로마이신 올레오겔에 대한 약동학(PK) 매개변수 추정치의 개체간 가변성은 돼지에서 아지스로마이신 올레오겔에 대한 전임상 연구에서 파생됩니다. 경구 정제, 경구 올레오겔 및 직장 올레오겔 모두에 대한 변동 계수는 30-40% 사이입니다. 개체 간 가변성에 대한 이러한 추정치는 이 교차 연구에 대한 개체 수(N=21)를 알려줍니다. 경구 정제에 대한 추가적인 가변성 추정 계수는 문헌에서 발견되었으며 약 30%였습니다.

Azithromycin은 직장 투여용으로 승인되지 않았습니다. 그러나 5mg/kg(체중 범위 40-70kg) 용량의 암컷 요크셔 돼지의 직장 아지스로마이신 올레오겔에 대한 우리의 자체 연구에서 다음과 같은 약동학 매개변수가 발견되었습니다. Cmax= 0.224mcg/ml(CV 35%, n=4) ; AUC 1.680mcg*h/ml(CV 30%, n=4). 동물을 아지스로마이신 올레오겔로 직장으로 치료하였다. 24시간 후, 조직 점막 생검을 마취 하에 내시경으로 직장으로부터 수집하였다. 샘플을 고정하고 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하고 임상 병리학자에 의해 분석되었습니다. 전반적으로 육안 관찰이나 조직학적 검사에서 우리의 전임상 돼지 모델에서 직장의 결장직장 점막에 활성, 만성 또는 직장 조직 독성의 증거가 없었습니다(표 2). 이것은 125-500mg 또는 1g의 아지스로마이신 좌약 용량에서 설사 외에 임상적으로 관찰되거나 환자가 보고한 안전성 문제를 보고하지 않은 아지스로마이신 좌약에 대한 두 가지 탐색적 임상 시험과 일치합니다.

이것은 생체이용률에 대한 새로운 제형의 영향을 평가하기 위해 참조 경구 약물과 비교하여 인간에서 아지스로마이신 경구 및 직장 올레오겔의 약동학을 설명하기 위한 탐색적 연구입니다. 조사관은 아지스로마이신 올레오겔의 안전성과 내약성을 평가하고 참조 약물과 아지스로마이신 올레오겔의 생체이용률을 비교하기 위해 공복 상태에서 무작위, 균형, 단일 용량, 3회 치료, 3주기, 교차 경구 생체이용률 연구를 수행할 것입니다. 교차 디자인은 개체 간 가변성을 최소화합니다. 기준 약물에 대해 인간에서 30%로 추정되고 돼지 실험에서 올레오겔에 대해 30-40%로 추정되는 아지스로마이신의 가변성 계수가 주어지면 조사관은 21명의 피험자가 충분할 것으로 추정합니다. 이 숫자는 또한 잠재적인 과목 중퇴를 설명합니다. 아지스로마이신의 반감기가 68시간이기 때문에 조사관은 아지스로마이신의 최소 5반감기의 충분한 세척을 허용하기 위해 약물 투여 사이에 17일을 줄 것입니다. 연구 대상자는 부작용의 징후가 있는지 면밀히 모니터링됩니다.

피험자는 각 제제에 250mg의 아지스로마이신을 투여받습니다. 사람에 대한 아지스로마이신의 최대 권장 용량은 경구 제형의 경우 2g(생체이용률 = 38%; 유효 용량 = ~760mg) 또는 IV 제형의 경우 500mg입니다. 인간에게 투여되는 최대 용량은 다음 약동학적 측정과 함께 정맥내로 4g입니다: Cmax 9.91 mcg/ml, AUC 82 mcg*h/ml. 이 고용량에서 관찰된 부작용은 가장 일반적으로 경미한 메스꺼움, 구토 및 이명이었습니다. 아지스로마이신 2g을 정맥 투여한 피험자에서 6명 중 4명이 호중구 감소증이 발생했습니다. 그러나 이것은 4g에서는 보이지 않았습니다. 5mg/kg의 투여량과 40-70kg의 체중 범위를 가진 돼지의 비임상 데이터를 기반으로, 등가 인체 투여량은 4.06-4.89입니다. mg/kg(체중 75kg인 사람의 경우 약 305-367mg). 피험자가 흡수할 수 있는 최대 아지스로마이신은 250mg이며, 이는 생체 이용률이 38%인 2g 용량(~760mg)보다 여전히 낮습니다.

피험자는 첫 번째 투여 전 최대 28일 동안 선별 검사를 받게 됩니다. 치료 기간 1은 피험자가 첫 번째 투여 전 10시간 밤새 단식하기 위해 전날 밤에 연구 센터에 입원했을 때 기준선으로 시작됩니다. 입학 후 과목은 사전 학습 평가를 받게 됩니다. 피험자는 기준선(예: 혈액 샘플) 동안 첫 번째 연구 특정 절차 전에 피험자 번호를 할당받습니다. 기준선 평가 결과가 계속 연구 적격성을 확립한 후 투여 직전에 무작위 번호가 할당됩니다.

10시간 밤새 단식 후, 피험자는 직장 올레오겔 검사[X](약 15ml의 올레오겔에 250mg 약물)의 단일 용량을 받고 계속해서 빠른 경구 올레오겔 검사[T](약 15ml의 올레오겔에 250mg 약물)를 받게 됩니다. ), 또는 240mL의 물과 함께 경구 참조 정제 [R]. 그 후 4시간 동안 피험자는 금식 상태를 유지하고 직립 또는 반 누운 자세로 앉아 있어야 합니다. 학습 관련 활동 및 화장실 사용을 위해 짧은 기간의 보행이 허용됩니다. 혈액 샘플은 투약 전과 다음 72시간 동안 채취됩니다. 물은 투여 전 1시간 및 투여 후 1시간을 제외하고 임의로 허용됩니다. 피험자는 연구 전반에 걸쳐 사전 정의된 일정에 따라 표준화된 식사를 제공받게 됩니다.

연구에서 약 17일의 기간이 지난 후, 피험자는 치료 기간 2를 위해 연구 장소로 돌아가 치료 기간 1과 유사한 평가 및 혈액 수집을 받게 됩니다. 투여된 치료는 무작위화 일정에 정의될 것이다.

연구에서 약 17일의 기간이 지난 후, 피험자는 치료 기간 3을 위해 연구 장소로 돌아가 치료 기간 1 및 2와 유사한 평가 및 혈액 수집을 받게 됩니다. 투여된 치료는 무작위 배정 일정에 정의됩니다.

연구 종료(EOS) 평가는 치료 기간 3 이후 최종 PK 샘플 완료 후 또는 그 후 최대 7일 동안 수행될 것입니다.