Um Estudo BA de Dose Única, Três Vias, Três Sequências e Crossover de Oleogel de Azitromicina

As crianças têm dificuldade em engolir comprimidos, incluindo comprimidos de azitromicina (AZT). Em países de baixo nível socioeconômico, os comprimidos geralmente são triturados, dispersos em água e administrados como suspensão à criança. Esta prática apresenta vários pontos de falha, incluindo falta de palatabilidade levando à recusa do medicamento e falta de água limpa para ressuspensão. Assim, permanece uma necessidade crítica de desenvolver formas de dosagem que não requeiram trituração e suspensão. Os pesquisadores desenvolveram uma formulação inspirada em técnicas recentemente descritas no campo da gastronomia molecular que transformam óleos em géis, também conhecidos como "oleogéis". Os óleos têm uma longa história de uso na indústria alimentícia e um perfil de segurança muito bem estabelecido. Os óleos derivados de plantas representam um veículo atraente para a entrega de drogas. Muitas drogas têm propriedades hidrofóbicas e, portanto, têm maior molhabilidade e solubilidade em óleo em comparação com a água. A ingestão de gorduras estimula a secreção de sais biliares e enzimas que aumentam a dissolução do fármaco nos fluidos fisiológicos e a absorção do fármaco. Além disso, a conversão de óleos em géis permite alterar a sensação na boca e a textura da forma farmacêutica, o que afeta a aceitação do paciente.

O objetivo deste estudo exploratório é determinar a biodisponibilidade da azitromicina de oleogéis orais e retais em voluntários saudáveis, bem como fazer uma avaliação inicial de segurança dos oleogéis. O comprimido de referência de azitromicina tem uma biodisponibilidade de 38%, com uma AUC de 4,3 mcg*hr/ml, Cmax de 0,5 mcg/ml e Tmax de 2,2 horas. A meia-vida é de aproximadamente 68 horas. O perfil de segurança da azitromicina foi bem caracterizado e doses únicas de azitromicina são bem toleradas, com reações comuns incluindo diarreia/fezes moles, náuseas, dor abdominal, vômitos, dispepsia e vaginite (todos menos de 10% dos indivíduos nos estudos).

A variabilidade interindividual das estimativas dos parâmetros farmacocinéticos (PK) para o oleogel de azitromicina é derivada de nossos estudos pré-clínicos do oleogel de azitromicina em suínos; o coeficiente de variação para comprimidos orais, oleogéis orais e oleogéis retais está entre 30-40%. Essas estimativas de variabilidade interindivíduos informaram nosso número de indivíduos, (N=21), para este estudo cruzado. Estimativas adicionais do coeficiente de variabilidade para comprimidos orais foram encontradas na literatura e foram de aproximadamente 30%.

A azitromicina não é aprovada para administração retal. No entanto, nossos próprios estudos do oleogel de azitromicina retal em suínos Yorkshire fêmeas em doses de 5 mg/kg (faixa de peso de 40-70 kg) encontraram os seguintes parâmetros farmacocinéticos: Cmax= 0,224 mcg/ml (CV 35%, n=4) ; AUC 1,680 mcg*h/ml (CV 30%, n=4). Os animais foram tratados com oleogel de azitromicina por via retal. Após 24 h, biópsias de tecido da mucosa foram coletadas do reto endoscopicamente sob anestesia. As amostras foram fixadas e coradas com Hematoxilina e Eosina e analisadas por um patologista clínico. No geral, não houve evidência de atividade, cronicidade ou toxicidade do tecido retal na mucosa colorretal do reto em nossos modelos pré-clínicos de suínos, seja por observação macroscópica ou exame histológico (Tabela 2). Isso está de acordo com dois ensaios clínicos exploratórios de um supositório de azitromicina, que não relataram nenhuma preocupação de segurança clinicamente observada ou relatada pelo paciente além de diarreia em doses de 125-500 mg ou 1 g de supositório de azitromicina.

Este é um estudo exploratório para descrever a farmacocinética do oleogel oral e retal de azitromicina em humanos em comparação com o medicamento oral de referência para avaliar o impacto da nova formulação na biodisponibilidade. Os investigadores realizarão um estudo de biodisponibilidade oral cruzado, randomizado, balanceado, dose única, três tratamentos, três períodos, em condições de jejum para avaliar a segurança e a tolerabilidade do oleogel de azitromicina e comparar a biodisponibilidade do oleogel de azitromicina com o medicamento de referência. O design cruzado minimizará a variabilidade interindividual. Dado o coeficiente de variabilidade da azitromicina, que é estimado em 30% em humanos para o medicamento de referência e 30-40% para o oleogel em experimentos com suínos, os investigadores estimam que 21 indivíduos serão suficientes. Este número também contabiliza quaisquer desistências de disciplinas em potencial. Devido à meia-vida da azitromicina ser de 68 horas, os investigadores darão 17 dias entre as administrações do medicamento para permitir a eliminação suficiente de pelo menos 5 meias-vidas da azitromicina. Os participantes do estudo serão monitorados de perto quanto a quaisquer sinais de reações adversas.

Os indivíduos receberão 250 mg de azitromicina em cada formulação. A dose máxima recomendada de azitromicina em humanos é de 2g na formulação oral (biodisponibilidade = 38%; dose efetiva = ~760 mg) ou 500mg na formulação IV. A dose máxima administrada a humanos é de 4 g por via intravenosa com as seguintes medições farmacocinéticas: Cmax 9,91 mcg/ml, AUC 82 mcg*h/ml. Nessa dose alta, os efeitos colaterais observados foram mais comumente náuseas, vômitos e zumbidos leves. Em indivíduos administrados com 2 g de azitromicina intravenosa, 4 de 6 desenvolveram neutropenia; no entanto, isso não foi visto em 4g. Com base em nossos dados não clínicos em suínos com uma dosagem de 5 mg/kg e uma faixa de peso de 40-70 kg, a dose humana equivalente seria 4,06-4,89 mg/kg (aproximadamente 305-367 mg para uma pessoa de 75 kg). A azitromicina máxima que um indivíduo absorveria é de 250 mg, que ainda é menor do que a dose de 2 g com 38% de biodisponibilidade (~ 760 mg).

Os indivíduos serão rastreados até 28 dias antes da primeira dose. O Período de Tratamento 1 começa com a linha de base quando os indivíduos são admitidos no centro de estudo na noite anterior para um jejum noturno de 10 horas antes da primeira dose. Após a admissão, os indivíduos passarão por avaliações pré-estudo. Os sujeitos receberão um número de sujeito antes do primeiro procedimento específico do estudo durante a linha de base (por exemplo, amostra de sangue). Um número de randomização será atribuído imediatamente antes da dosagem, após os resultados da avaliação inicial terem estabelecido sua elegibilidade para o estudo continuado.

Após um jejum noturno de 10 horas, o sujeito receberá uma dose única de teste de oleogel retal [X] (250 mg de medicamento em cerca de 15 ml de oleogel) com jejum contínuo, teste oral de oleogel [T] (250 mg de medicamento em cerca de 15 ml de oleogel ) ou comprimido de referência oral [R] com 240 mL de água. Nas quatro horas seguintes, os indivíduos devem permanecer em jejum e sentados na posição ereta ou semi-reclinada. Breves períodos de deambulação são permitidos para atividades relacionadas ao estudo e uso do banheiro. Amostras de sangue serão obtidas antes da dose e nas próximas 72 horas. Água será permitida ad libitum, exceto por uma hora antes e uma hora após a dosagem. Os indivíduos receberão refeições padronizadas de acordo com um cronograma predefinido ao longo do estudo.

Após um período de aproximadamente 17 dias longe do estudo, os indivíduos retornarão ao local do estudo para o Período de Tratamento 2 e passarão por avaliações e coleta de sangue semelhantes ao Período de Tratamento 1. O tratamento administrado será definido no cronograma de randomização.

Após um período de aproximadamente 17 dias afastado do estudo, os indivíduos retornarão ao local do estudo para o Período de Tratamento 3 e passarão por avaliações e coleta de sangue semelhantes aos Períodos de Tratamento 1 e 2. O tratamento administrado será definido no cronograma de randomização.

A avaliação final do estudo (EOS) será realizada após a conclusão da amostra PK final após o Período de Tratamento 3 ou até 7 dias depois.